白细胞介素4（IL-4）：免疫应答类型的关键决定者

摘要

白细胞介素4（Interleukin-4, IL-4）是免疫系统中具有定义性功能的细胞因子，其主要作用是驱动II型辅助性T细胞（Th2）免疫应答。与促进细胞免疫的IL-2和调控造血的IL-3不同，IL-4的核心功能在于促进体液免疫、调控B细胞抗体类别转换，并在过敏反应、抗寄生虫免疫及组织修复中扮演中心角色。它通过与不同类型的受体结合，精确调控着免疫反应的走向。

 

一、IL-4概述：来源、结构与受体系统

IL-4主要由活化的CD4⁺ T细胞（特别是已分化的Th2细胞）产生。此外，嗜碱性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞以及某些先天淋巴样细胞2型（ILC2s）也是其重要来源。它是一种分子量约为15-20 kDa的糖蛋白。

IL-4的生物学功能通过其特异性受体（IL-4R）介导。IL-4R系统存在两种主要类型，决定了其作用的细胞类型特异性：

I型IL-4受体：由IL-4Rα链（CD124）与共用γ链（γc， CD132）组成。主要表达于淋巴细胞（如T、B细胞）和髓系细胞。IL-4与该受体结合，是启动Th2分化和诱导B细胞抗体类别转换的关键。

II型IL-4受体：由IL-4Rα链与IL-13Rα1链组成。主要表达于非造血细胞，如上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞以及部分髓系细胞（如巨噬细胞）。该受体同时可被IL-13激活，解释了IL-4与IL-13在调节黏液分泌、纤维化等方面功能的广泛重叠。

 

二、核心机制：驱动Th2免疫与抗体转换

IL-4是决定适应性免疫应答类型的"导演"之一，其核心机制体现在对免疫细胞分化和功能的深刻影响上。

1. 诱导Th2细胞分化与扩增

启动Th2极化：在初始CD4⁺ T细胞激活早期，局部微环境中的IL-4（可由活化T细胞自身少量产生，或由嗜碱性粒细胞、ILC2s提供）通过激活STAT6，上调关键转录因子GATA3的表达。GATA3主导Th2细胞遗传程序的建立，抑制Th1分化。

自分泌扩增环路：分化的Th2细胞大量产生IL-4，进一步促进自身克隆扩增并稳定Th2表型，形成正反馈环路，巩固II型免疫应答。

2. 调控B细胞功能与抗体产生

诱导抗体类别转换：这是IL-4最经典的功能之一。它诱导活化的B细胞发生免疫球蛋白重链类别转换，从产生IgM/IgG转变为产生IgE和某些IgG亚型（如IgG1在小鼠，IgG4在人）。IgE是介导I型超敏反应的关键抗体。

促进B细胞增殖与存活：作为B细胞生长因子，与B细胞受体（BCR）信号协同，促进B细胞增殖、分化成为浆细胞，并增强其抗原呈递能力。

3. 调控巨噬细胞极化

诱导替代性活化（M2极化）：IL-4（和IL-13）是巨噬细胞向M2表型极化的主要驱动因子。M2巨噬细胞高表达甘露糖受体（CD206）、精氨酸酶-1等，功能上倾向于参与组织修复、纤维化、抗寄生虫免疫，并具有抗炎特性。

4. 增强其他效应细胞功能

激活肥大细胞与嗜酸性粒细胞：促进这些细胞的增殖、存活、趋化及效应功能，在过敏和抗寄生虫免疫中放大炎症效应。

 

三、下游信号通路：转录调控的核心

IL-4与受体结合后，主要激活以下核心信号通路：

JAK-STAT通路（核心通路）：

STAT6的激活：IL-4与I型或II型受体结合后，分别招募并激活与γc链偶联的JAK3、或与IL-13Rα1链偶联的JAK2/Tyk2，同时也激活与IL-4Rα链偶联的JAK1。这些JAK激酶磷酸化受体胞内段，为STAT6提供停泊与磷酸化位点。

STAT6的主导作用：磷酸化的STAT6形成同源二聚体，转运入核，直接结合到众多靶基因的启动子区，调控GATA3、MHC II类分子、FcεRII（CD23）以及参与IgE类别转换的关键酶（如AID）的表达。STAT6是IL-4大多数生物学功能的执行者。

IRS-PI3K通路：

IL-4Rα链的胞内区含有胰岛素受体底物（IRS）的停泊位点。IL-4刺激可磷酸化IRS-1/2，进而激活PI3K-Akt通路，主要介导细胞的代谢、存活和增殖信号。

MAPK通路：

也被轻度激活，参与调控细胞增殖，与JAK-STAT和PI3K通路协同作用。

 

四、IL-4与相关疾病

IL-4驱动的Th2免疫应答是一把双刃剑，其失衡与多种疾病密切相关。

1. 过敏性疾病

过敏性哮喘与鼻炎：吸入性过敏原诱导产生IL-4，驱动Th2应答，导致特异性IgE产生、嗜酸性粒细胞浸润、气道高反应性和黏液过度分泌。抗IL-4Rα的单克隆抗体（如Dupilumab）能同时阻断IL-4和IL-13信号，已成为治疗中重度特应性皮炎和哮喘的突破性疗法。

特应性皮炎：皮肤屏障缺陷与IL-4/IL-13过度产生相关，导致慢性瘙痒、炎症和皮肤结构改变。

2. 抗寄生虫感染

蠕虫感染：IL-4是机体抵抗胃肠道线虫等寄生虫感染的关键保护性因子。它通过诱导IgE、激活肥大细胞和嗜酸性粒细胞、促进M2巨噬细胞极化，共同作用于驱除和杀伤寄生虫。

3. 纤维化疾病

系统性硬化症、肺纤维化等：IL-4（及IL-13）通过II型受体作用于成纤维细胞和上皮细胞，促进胶原蛋白合成和细胞外基质沉积，是驱动器官纤维化进程的重要细胞因子。

4. 肿瘤

双重角色：在肿瘤微环境中，IL-4可能具有促瘤和抗瘤双重作用。一方面，它可通过诱导M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）促进肿瘤生长、血管生成和免疫抑制；另一方面，在某些背景下也能增强抗肿瘤抗体反应。IL-4R在某些肿瘤细胞（如胶质瘤、肾细胞癌）上过表达，使其成为潜在的靶向治疗靶点。

5. 自身免疫病

多发性硬化等：与Th1/Th17驱动的疾病相反，IL-4通常被认为具有保护作用，其诱导的Th2应答和M2巨噬细胞可能有助于抑制过度的炎症损伤。

 

五、未来展望：靶向IL-4通路的治疗前景

对IL-4/IL-13信号通路的深入理解，已催生出革命性的治疗策略，未来方向包括：

生物制剂的深化应用：

Dupilumab的成功启示：抗IL-4Rα单抗在过敏性疾病领域的巨大成功，激励着针对该通路其他节点（如抗IL-4、抗IL-13单抗）的药物开发与优化，并拓展其适应症至更多Th2相关疾病（如慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎等）。

癌症免疫治疗的新策略：

克服免疫抑制微环境：开发靶向IL-4R或阻断IL-4信号的药物，旨在逆转肿瘤微环境中的M2型TAM极化，解除免疫抑制，与检查点抑制剂等联合可能产生协同效应。

抗体偶联药物：利用肿瘤细胞表面IL-4R的过表达，开发以IL-4或抗IL-4R抗体为载体的靶向毒素或放射性药物。

纤维化疾病的治疗突破：

阻断IL-4/IL-13信号被视为治疗进行性纤维化疾病（如特发性肺纤维化）极具潜力的方向，相关临床试验正在进行中。

疫苗佐剂开发：

利用IL-4作为佐剂，偏向于诱导Th2应答和抗体产生，可能适用于需要强大体液免疫保护的疫苗设计（如某些寄生虫疫苗或需要中和抗体的病毒疫苗）。

 

总结

白细胞介素4是免疫系统进行"战略决策"的核心调控因子之一，它定义了Th2型免疫应答的建立与维持。从其驱动B细胞产生IgE引发过敏，到指导巨噬细胞进行组织修复，再到协助机体对抗寄生虫，IL-4的功能深刻影响着免疫防御、病理损伤与组织稳态的平衡。从最初作为B细胞生长因子被发现，到今天其受体阻断剂成为过敏性疾病治疗的基石，对IL-4的研究完美诠释了从基础免疫学发现到革命性疗法转化的路径。未来，更精准地调控IL-4信号，将在治疗过敏、纤维化、肿瘤及传染病等领域继续展现广阔的应用前景。