白细胞介素5（IL-5）：嗜酸性粒细胞的“命运调控者”

摘要

白细胞介素5（Interleukin-5, IL-5）是一种功能高度特化的细胞因子，主要作用是调控嗜酸性粒细胞的生成、活化、募集和存活。与具有多效性的IL-2或IL-4不同，IL-5的作用范围相对集中，是驱动嗜酸性粒细胞相关免疫应答的核心指挥官，在抗寄生虫防御和过敏性疾病发病机制中处于中心地位。它的生物学效应主要由一类独特的受体系统介导，最终决定了嗜酸性粒细胞在生理与病理环境中的命运。

 

一、IL-5概述：来源、结构与受体系统

IL-5主要由活化的Ⅱ型辅助性T细胞（Th2）产生。此外，2型先天淋巴样细胞（ILC2s）、活化的肥大细胞和嗜酸性粒细胞本身也能分泌，在某些情况下形成自分泌或旁分泌的正反馈环路。它是一个同源二聚体糖蛋白，每个单体分子量约12-15 kDa，这种二聚体结构对其与受体高亲和力结合和生物活性至关重要。

IL-5通过其特异性受体（IL-5R）发挥作用。IL-5R系统同样由一个特异性的α链和一个共用的β链组成，其特征如下：

高亲和力受体（αβ异二聚体）：IL-5首先与特异的α链（CD125）结合，随后招募共用的β链（βc， CD131）。βc链不直接结合IL-5，但与α链-IL-5复合物结合后，形成高亲和力信号转导复合物，并稳定整个结构。值得注意的是，βc链也是IL-3受体和GM-CSF受体的组成部分，因此这三种细胞因子在信号传导上存在潜在的竞争与交叉调节。

靶细胞高度特异性：IL-5R的表达主要局限于嗜酸性粒细胞及其骨髓前体细胞，以及嗜碱性粒细胞。这种高度限制性的表达模式决定了IL-5生物学功能的精准性------几乎专一地调控嗜酸性粒细胞谱系。

 

二、核心机制：嗜酸性粒细胞的"全能调控者"

IL-5是嗜酸性粒细胞生命周期的全方位调控因子，从骨髓发育到组织终末效应，贯穿始终。

1. 驱动骨髓嗜酸性粒细胞生成与分化

定向分化与克隆扩增：在骨髓中，IL-5作用于嗜酸性粒细胞-嗜碱性粒细胞祖细胞，强烈促进其向嗜酸性粒细胞谱系定向分化、增殖，并抑制其凋亡，是嗜酸性粒细胞生成的关键"许可信号"和生长因子。

应急造血的关键介质：在过敏或寄生虫感染等状态下，Th2细胞和ILC2s产生的IL-5迅速增加，通过血液循环作用于骨髓，显著加速嗜酸性粒细胞的生成和释放入血，导致外周血嗜酸性粒细胞增多，以满足组织需求。

2. 激活成熟嗜酸性粒细胞的功能

促进活化与脱颗粒：增强成熟嗜酸性粒细胞的活性，使其更容易脱颗粒，释放贮存的阳离子蛋白（如主要碱性蛋白MBP、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白ECP）、神经毒素等，直接杀伤寄生虫或造成组织损伤。

延长细胞存活：通过抑制凋亡途径，显著延长嗜酸性粒细胞在组织炎症部位的存活时间，从而延长其效应期，加剧慢性炎症。

3. 介导嗜酸性粒细胞的募集与组织浸润

增强血管粘附与迁移：上调嗜酸性粒细胞表面粘附分子的表达，增强其与血管内皮细胞的相互作用，并对其产生趋化作用，协同其他趋化因子（如嗜酸性粒细胞趋化因子， Eotaxins），引导嗜酸性粒细胞精准地从血液募集到炎症或感染部位（如呼吸道、胃肠道黏膜）。

 

三、下游信号通路：生存与活化的指令

IL-5与其受体结合后，主要通过以下信号通路传递指令：

JAK-STAT通路（核心通路）：

JAK2-STAT5的激活：IL-5结合诱导受体二聚化，激活与βc链偶联的JAK2激酶。活化的JAK2磷酸化受体胞内区的酪氨酸残基，为STAT5（主要是STAT5A/B）提供停泊位点。磷酸化的STAT5形成二聚体，转运入核，直接调控与细胞增殖、分化和存活相关的基因表达，如Bcl-xL、Pim-1等。

生存信号的核心：STAT5的激活对抑制嗜酸性粒细胞凋亡至关重要，是IL-5延长其寿命的关键分子机制。

PI3K-Akt通路：

与JAK-STAT通路协同，介导强效的生存信号。激活的Akt通过磷酸化并失活促凋亡蛋白（如Bad、FoxO），并激活mTOR等通路，共同维持细胞代谢和存活。

Ras-MAPK通路：

被激活后主要驱动细胞的增殖反应，与促进骨髓中嗜酸性粒细胞前体的扩增密切相关。

 

四、IL-5与相关疾病

由于其与嗜酸性粒细胞的紧密关联，IL-5信号的异常活化是多种以嗜酸性粒细胞增多为特征的疾病的核心病理环节。

1. 过敏性与炎症性疾病

重症嗜酸性粒细胞型哮喘：这是IL-5靶向治疗最成功的领域。气道中IL-5过度产生，导致嗜酸性粒细胞大量浸润、活化和释放毒性蛋白，造成气道上皮损伤、黏液高分泌和气道高反应性。抗IL-5单抗（如美泊利单抗， Mepolizumab）或抗IL-5Rα单抗（如贝那利珠单抗， Benralizumab）能显著降低血和痰中嗜酸性粒细胞计数，减少哮喘急性发作，改善肺功能和生活质量，已成为该亚型哮喘的标准疗法。

嗜酸性粒细胞性肉芽肿性多血管炎：一种系统性坏死性血管炎，与嗜酸性粒细胞浸润密切相关。抗IL-5治疗已被证实能有效诱导和维持疾病缓解。

慢性鼻窦炎伴鼻息肉：尤其是嗜酸性粒细胞型鼻息肉病，局部IL-5水平升高，抗IL-5治疗可缩小息肉体积、改善症状。

2. 嗜酸性粒细胞增多综合征

特发性高嗜酸性粒细胞综合征：一种骨髓增殖性肿瘤，特征为嗜酸性粒细胞持续、显著增多并导致多器官损害。部分患者存在涉及IL-5信号通路的基因异常。靶向IL-5的生物制剂为此类患者提供了重要的治疗选择，可有效控制嗜酸性粒细胞计数、减轻器官损伤。

3. 寄生虫感染

蠕虫感染：IL-5是机体抵抗肠道和组织寄生性蠕虫（如线虫）的重要保护性因子。它通过驱动嗜酸性粒细胞增多并激活其杀伤功能，直接攻击寄生虫，或通过IgE介导的ADCC效应发挥作用。这是IL-5生理性保护功能的体现。

4. 肿瘤

复杂的双刃剑作用：肿瘤微环境中的嗜酸性粒细胞浸润（通常由IL-5等驱动）在不同肿瘤中预后意义不同。在某些肿瘤（如霍奇金淋巴瘤、某些实体瘤）中，嗜酸性粒细胞可能通过释放细胞毒性颗粒蛋白和促炎因子发挥抗肿瘤作用；而在另一些情况下，它们可能通过促进血管生成和免疫抑制间接促瘤。靶向IL-5调节肿瘤免疫微环境是一个探索中的研究方向。

 

五、未来展望：超越嗜酸性粒细胞疾病的精准治疗

以抗IL-5/IL-5Rα疗法在哮喘领域的成功为起点，相关研究与应用正向更广阔领域拓展：

拓展疾病谱：深入研究IL-5在其他嗜酸性粒细胞相关疾病（如嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性肺炎、特应性皮炎特定亚型）中的核心作用，并开展临床试验，有望为更多患者提供有效疗法。

生物制剂的优化与联合治疗：

长效与便利性：开发半衰期更长、给药间隔更久的制剂。

联合策略：与吸入性糖皮质激素、其他生物制剂（如抗IgE的奥马珠单抗、抗IL-4Rα的度普利尤单抗）联合使用，针对不同病理环节，实现对重症过敏性疾病的"多靶点"精准控制。

癌症免疫治疗的新思路：

调控肿瘤免疫微环境：探索在特定肿瘤类型中，通过调节IL-5信号来改变嗜酸性粒细胞的功能状态，使其从促瘤转向抗瘤，或与免疫检查点抑制剂等联合，克服免疫抑制。

诊断与生物标志物：

血清IL-5水平或组织中IL-5相关基因特征，可作为鉴别嗜酸性粒细胞疾病亚型、预测抗IL-5治疗反应的重要生物标志物，指导个体化治疗。

 

总结

白细胞介素5以其对嗜酸性粒细胞谱系近乎"专一"而强大的调控能力，在免疫系统中占据了一个独特而关键的位置。它既是机体防御大型寄生虫不可或缺的"卫士"，又是过敏与炎症性疾病中导致组织损伤的"破坏者"。从基础研究揭示其受体信号，到针对其开发的单克隆抗体药物成功变革了重症哮喘的治疗格局，IL-5的研究历程是转化医学的典范。未来，随着对IL-5在不同疾病背景下复杂作用的深入理解，靶向这一通路将继续为众多嗜酸性粒细胞相关疾病患者带来更精准、有效的治疗选择，并可能为肿瘤免疫等新兴领域提供新的策略。