白细胞介素3（IL-3）：造血与免疫的多功能调控者

摘要

白细胞介素3（Interleukin-3, IL-3），又称多能集落刺激因子（Multi-CSF），是造血生长因子家族中的关键成员。与主要作用于成熟淋巴细胞的IL-2不同，IL-3的核心功能在于调控早期造血干/祖细胞的存活、增殖与分化，对髓系细胞的发育和多种免疫细胞的活性具有广泛影响。它在维持基础造血、应急造血以及过敏与炎症反应中扮演着复杂而重要的角色。

 

一、IL-3概述：来源、结构与受体系统

IL-3主要由活化的CD4⁺ T细胞（特别是Th2亚群）产生，此外，活化的肥大细胞、嗜碱性粒细胞、自然杀伤T细胞（NKT）和某些上皮细胞也能分泌。它是一种分子量约为15-30 kDa的糖蛋白，其生物学活性依赖于与特异性细胞表面受体的结合。

IL-3受体（IL-3R）属于I型细胞因子受体家族，由一个特异性的α链（CD123）和一个与IL-5R、GM-CSFR共用的β链（CD131）组成。这种受体结构决定了其功能的独特性与交叉性：

高亲和力受体（αβ异二聚体）：IL-3与α链结合后，招募并二聚化β链，形成高亲和力信号复合物。CD123的表达是限制IL-3作用靶细胞范围的关键因素。

信号传导β链（CD131）：本身与配体亲和力极低，但与α链结合后共同负责细胞内信号转导。由于与IL-5和GM-CSF受体共用，这几种细胞因子在功能上存在部分重叠和竞争。

靶细胞广泛性：IL-3R表达于多能造血干细胞、髓系祖细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、单核/巨噬细胞等，奠定了其多效性生物学功能的基础。

 

二、核心机制：促进造血与调控免疫

IL-3的核心作用是作为早期造血生长因子，同时深刻影响多种免疫细胞的功能。

1. 促进造血干/祖细胞存活与扩增

支持多谱系造血：IL-3能刺激最原始的多能干细胞和 committed 祖细胞（如CFU-GEMM, CFU-GM, CFU-Meg, BFU-E等）的增殖与分化，对粒细胞、单核细胞、巨核细胞、红细胞甚至某些淋巴细胞的发育均有促进作用。

抗凋亡效应：通过激活生存信号通路（如PI3K/Akt），维持祖细胞在缺乏其他生长因子条件下的存活，是"造血生长因子协同作用"网络中的关键成员。

2. 调控肥大细胞与嗜碱性粒细胞

发育与存活的关键因子：IL-3是体外培养肥大细胞和嗜碱性粒细胞的必需因子，在体内也对其祖细胞的定向分化、存活及组织驻留至关重要。

激活效应功能：增强这些细胞的存活，并 priming 其功能，使其在接收到抗原（如IgE交联）刺激时，能更强烈地脱颗粒，释放组胺、肝素、类胰蛋白酶及多种炎症介质，驱动I型超敏反应和过敏性疾病进程。

3. 调节成熟髓系细胞功能

增强吞噬细胞活性：激活单核/巨噬细胞和中性粒细胞，增强其趋化、吞噬和杀菌能力，并促进其产生炎症因子（如TNF-α, IL-1β）。

影响树突状细胞：参与调节某些树突状细胞亚群的发育与功能，连接固有免疫与适应性免疫。

 

三、下游信号通路：细胞命运的执行者

IL-3与受体结合后，主要激活以下经典信号通路：

JAK-STAT通路：配体结合诱导受体二聚化，激活与之偶联的JAK2激酶。JAK2进而磷酸化受体胞内区的酪氨酸残基，为STAT5（主要是STAT5A/B）提供停泊位点。磷酸化的STAT5形成二聚体，入核调控与细胞增殖、分化、存活相关的基因（如Bcl-2, Bcl-xL, c-Myc, Pim-1等）表达。此通路是IL-3促增殖和抗凋亡作用的核心。

PI3K-Akt通路：活化的受体复合物招募并激活PI3K，催化生成PIP3，进而募集Akt（PKB）至细胞膜并被磷酸化激活。激活的Akt通过磷酸化并抑制Bad、Caspase-9等促凋亡蛋白，以及激活mTOR等途径，强力促进细胞存活与代谢。

Ras-MAPK通路：通过接头蛋白（如Shc/Grb2/SOS）激活Ras，进而启动Raf-MEK-ERK级联反应。磷酸化的ERK入核，激活如c-Fos、c-Jun等转录因子，主要驱动细胞周期进程和增殖。

这些通路相互协同与制衡，共同决定细胞对IL-3的应答结局：是增殖、分化还是存活。

 

四、IL-3与相关疾病

IL-3的异常表达或信号失调与多种病理状态密切相关。

1. 血液系统恶性肿瘤

急性髓系白血病：部分AML细胞表面异常高表达CD123，并依赖IL-3自分泌或旁分泌环路促进其恶性增殖与生存。CD123已成为AML重要的治疗靶点。

骨髓增生异常综合征：骨髓微环境中IL-3等生长因子水平的异常，可能参与病态造血和疾病进展。

嗜碱性粒细胞白血病/肥大细胞增多症：这些疾病与IL-3信号通路过度激活密切相关，靶向IL-3R或其下游信号分子具有治疗潜力。

2. 过敏性与炎症性疾病

哮喘与过敏性鼻炎：IL-3由活化的Th2细胞和肥大细胞分泌，进而促进嗜碱性粒细胞和肥大细胞扩增与激活，形成正反馈环路，加剧气道炎症和高反应性。

特应性皮炎：皮肤局部IL-3水平升高，参与招募和激活肥大细胞等炎症细胞，导致慢性瘙痒和皮损。

3. 实体肿瘤

肿瘤微环境：肿瘤浸润T细胞或肿瘤相关成纤维细胞产生的IL-3，可能通过招募和修饰肿瘤相关巨噬细胞、促进血管生成等方式，间接影响肿瘤生长和转移。

潜在的治疗靶点：某些实体瘤（如前列腺癌、胶质母细胞瘤）的血管内皮细胞或肿瘤干细胞上发现有CD123表达，为靶向治疗提供了新思路。

4. 再生医学与造血支持

造血恢复：在骨髓抑制（如放化疗后）或骨髓移植后，外源性IL-3可与G-CSF、GM-CSF等联合，加速多谱系血细胞的重建。

体外扩增：用于造血干/祖细胞的体外扩增培养，为细胞治疗提供细胞来源。

 

五、未来展望：从基础研究到临床转化

对IL-3生物学的深入研究正推动其向临床应用的转化，主要集中在以下方向：

靶向CD123的精准治疗：针对高表达CD123的血液肿瘤（尤其是AML），开发了多种靶向药物：

抗体偶联药物：如Tagraxofusp，已将CD123靶向治疗变为现实。

双特异性抗体：同时靶向CD123和T细胞表面分子（如CD3），招募T细胞杀伤肿瘤。

CAR-T细胞疗法：开发靶向CD123的CAR-T，用于治疗复发难治性AML。

过敏性疾病治疗新策略：开发IL-3或其受体的拮抗剂（如阻断抗体、小分子抑制剂），旨在中断过敏炎症的正反馈环路，为重症哮喘等疾病提供新疗法。

协同造血支持方案：进一步优化包含IL-3的细胞因子组合方案，用于更安全、高效地促进临床造血恢复或体外细胞制备。

诊断与预后标志物：检测血清IL-3水平或肿瘤细胞CD123表达强度，可能作为某些血液病或过敏性疾病的辅助诊断、分型或预后评估指标。

 

总结

白细胞介素3作为连接免疫系统与造血系统的关键桥梁分子，其功能远不止于刺激细胞增殖。它通过精密调控早期造血、特异性塑造嗜碱性粒细胞和肥大细胞谱系、调节髓系免疫功能，在生理性造血维持、应激性造血动员以及病理性过敏/炎症反应中均发挥核心作用。从最初作为一种"集落刺激因子"被发现，到今天其受体CD123成为血液肿瘤免疫治疗的热门靶标，对IL-3的持续探索不断揭示其复杂的生物学意义，并有望催生更多针对恶性血液病和免疫性疾病的创新疗法。未来，随着对其在肿瘤微环境和组织稳态中作用的更深入理解，IL-3相关研究将继续在生物医学领域展现其重要价值。