针对EGFR不同突变型的药物进展如何？

 

EGFR-概况

 

 

图：EGFR作用原理示意图

 

EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)又名ERBB1，是原癌基因c-erbB1的表达产物，HER家族成员之一，该家族还包括HER2(erbB2，NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)，属于受体酪氨酸酶(RTKs)。

EGFR位于染色体7p11.2，是由1186个氨基酸组成的跨膜糖蛋白。EGFR含有3个主要的功能结构域，分别为细胞外的配体结合区，跨膜区和胞内的酪氨酸激酶区。

EGF、TGF-α等多种配体与EGFR胞外配体结合区结合后，EGFR可与自身或HER其他家族成员形成同源或异源二聚体，导致胞内酪氨酸激酶区蛋白构象改变，引发酪氨酸残基的自磷酸化和下游信号通路的活化等一系列改变，包括Ras/Raf/MAPK，PⅠ3K- Akt以及JAK-STAT等途径。PⅠ3K- Akt信号通路产于细胞的增殖与转移；MAPK促进细胞的增殖与存活；AK-STAT通路涉及肿瘤形成时的基因转录。

EGFR与非小细胞性肺癌、神经胶质瘤、结直肠癌、黑色素瘤等相关。其中EGFR突变型NSCLC(非小细胞型肺癌)对EGFR靶向药物更敏感，因而成为NSCLC一种重要的亚型。

在NSCLC中，EGFR酪氨酸激酶区域突变包括外显子18、19、20、21，其中较常见的突变类型是外显子19和21。

 

T790M

T790M型突变是常见的突变类型，大约是NSCLC患者的50-60%，此类突变患者对吉非替尼或埃洛替尼有耐药性。790残基位于三磷酸腺苷（ATP）结合裂缝中疏水性包膜入口处的关键位置，因此T790M突变也被称为“gatekeeper”突变。EGFR-TKIs能够模拟ATP的结构且竞争性与EGFR激酶结构域结合。790位氨基酸突变后阻碍了EGFR-TKIs与EGFR的结合。

EGFR与ATP的结合能力更强，显著降低了EGFR-TKIs的功能。

目前有两种原理解释突变的原因，一种是亚克隆选择的结果，另一种是获得性突变。

 

C797S

C797S突变是常见的导致奥西替尼耐受的突变。C797S突变中797位与ATP结合的半胱氨酸被丝氨酸替换，导致奥西替尼不能与突变型EGFR结合。但是EGFR的T790M和C797S双突变存在条件下(极少见的病例中)，突变型EGFR对第一代EGFR-TKⅠS展示出敏感性。因此可以用奥西替尼结合吉非替尼治疗。当等位点同时突变时，突变型展示出对EGFR-TKⅠS单独使用和联合使用的耐受性。

当突变型为C797S而T790M不存在情况下，突变型对一代和二代EGFR-TKⅠS敏感。但是在临床前和临床案例中，这类突变型将逐渐转变成C797S/ T790M双突变型。

在AURA3临床试验中。奥西替尼作为二线治疗药物，EGFR的C797S突变导致大约15%的耐受案例。

 

G796R/D

在奥西替尼治疗的肺腺癌中，大约有0.56%有G796R突变。分子对接结果显示G796R不仅侧链庞大空间上阻碍奥西替尼与EGFR的结合，同时亲水性基团阻碍了药物疏水性区的结合，使得结合在能量上是不利的。

相对于L858R/T790M双突变型，L858R/T790M/G796R三突变型的EGFR展示出对奥西替尼高达110倍的耐受性。

G796D最初是在奥西替尼耐受性NSCLC患者中发现，该突变的EGFR对奥西替尼的GI50增加了50倍。

 

G724S

G724S是一个非常少见的突变类型，对第三代EGFR抑制剂具有耐药性。结构分析及电脑模型表明EGFR的G724S突变可能激发富含甘氨酸的环的结构，导致与第三代TKⅠs的结构不相容的结构。但是不导致EGFR对第二代抑制剂的耐药性。因此G724S突变可能是由不同代的EGFR-TKⅠS诱导的极为罕见的突变。

 

 

图：EGFR相关药物发展

 

根据不同EGFR突变类型，目前也有不同的药物比如：

Almonertinib(阿美替尼)、Alflutinib、Lazertinib (YH25448)、Abivertinib (AC0010)等，同时也有结合其他方法针对EGFR的研究，比如双特异性抗体和ADCs、靶向EGFR降解的小分子(PROTAC)、poly polymerase 和PARP抑制剂、Aurora激酶抑制剂等。

 

 

图：针对EGFR突变型药物

 

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