基于Furin蛋白酶响应的肿瘤光热治疗新策略

一、研究背景与设计理念

光热疗法（PTT）作为一种非侵入性肿瘤治疗手段，其疗效高度依赖于光热制剂（PTA）的性能。金纳米粒子（AuNPs）因其良好的生物相容性和可调谐的光学性质，成为一类重要的PTA。然而，传统AuNPs的光热转换效率有限，尤其在近红外窗口区的吸收较弱。研究发现，当AuNPs（直径小于8纳米）在肿瘤细胞内发生特异性聚集时，其表面等离子体共振效应会显著增强，从而大幅提升光热转换效率。因此，开发一种能够在肿瘤细胞内被特异性激活，并诱导AuNPs聚集的智能响应系统，是提高PTT疗效和选择性的关键。

弗林蛋白酶（Furin，亦称PCSK3）是一种在多种恶性肿瘤（如乳腺癌、肺癌等）中高表达的转化酶，其活性在肿瘤组织中显著上调，是理想的肿瘤微环境响应性生物标志物。基于此，安徽师范大学王广凤教授与中国科学技术大学梁高林教授团队，创新性地设计并构建了一种Furin酶响应的智能型金纳米平台，实现了肿瘤细胞内酶控的AuNPs聚集，从而显著增强了光热治疗效果。

二、Furin/PCSK3 His Tag 蛋白在设计与验证中的关键作用

在构建此智能响应系统的过程中，高纯度、高活性的Furin蛋白酶是进行体外机制验证和条件优化的核心工具。Furin/PCSK3 His Tag 蛋白作为一种含有组氨酸标签的重组蛋白酶，便于通过亲和层析进行纯化，确保了酶学实验的准确性与可重复性。其具体应用体现在：

1. 体外响应性验证：研究人员利用Furin/PCSK3 His Tag 蛋白，在体外模拟生理条件，验证了所设计的纳米探针（AuNP@1）能够被Furin特异性切割并触发后续的分子缩合反应，从而直接证明了系统的响应机制可行性。

2. 酶切动力学与条件优化：通过该纯化蛋白，可以精确测定Furin对AuNP@1表面修饰底物肽的酶切效率与动力学参数，为纳米平台的最终设计（如肽链长度、连接位点）提供了关键的定量化数据支持。

三、智能纳米平台的作用机制与治疗效果

该研究设计的Furin响应型AuNPs平台（AuNP@1），其表面修饰了经过设计的肽段，该肽段含有Furin特异性识别切割序列以及一个2-氰基苯并噻唑基团。

1. 细胞内激活与聚集机制：当AuNP@1被高表达Furin的肿瘤细胞（如MDA-MB-468细胞）内吞后，细胞内的Furin酶会特异性切割其表面的肽段，暴露出半胱氨酸残基。随后，在细胞内的谷胱甘肽作用下，发生快速的2-氰基苯并噻唑-半胱氨酸缩合反应，形成刚性的二聚体结构。这些二聚体作为"分子胶水"，将邻近的AuNP@1交联起来，最终在细胞内形成AuNPs大聚集体。

2. 增强的光热效应：与分散状态相比，细胞内形成的AuNPs聚集体表现出显著增强的近红外光吸收和光热转换效率。

3. 优异的抗肿瘤效果：体外细胞实验表明，AuNP@1对高表达Furin的肿瘤细胞具有显著的光热杀伤效果，而其对Furin低表达的正常细胞或使用乱序肽段对照（AuNP@1-Scr）的处理组则效果微弱。进一步的动物活体实验证实，AuNP@1在激光照射下，能高效抑制MDA-MB-468移植瘤的生长，且系统生物相容性良好。

四、总结与展望

本研究成功构建了一种由肿瘤过表达Furin蛋白酶特异性激活的智能金纳米聚集系统，实现了从"分子识别"到"纳米结构重构"，再到"功能增强"的级联放大，为肿瘤精准光热治疗提供了新范式。在此过程中，Furin/PCSK3 His Tag 蛋白作为可靠的生物工具，对验证核心机制、优化系统性能起到了不可或缺的作用。这一策略不仅为基于Furin的癌症诊疗一体化开辟了新途径，其设计理念（即利用肿瘤特异性酶诱导纳米材料原位聚集以增强治疗功能）也可推广至其他疾病标志物和纳米材料体系，具有广泛的临床应用前景。

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