趋化因子CCL1/I-309通过AMFR-SPRY1信号轴驱动肺纤维化进程的机制研究

一、研究背景与科学问题

肺纤维化（Pulmonary Fibrosis, PF）是一类以肺组织内细胞外基质过度沉积、结构破坏为特征的慢性、进行性疾病，其核心病理环节是肺成纤维细胞活化并分化为肌成纤维细胞。肌成纤维细胞作为关键的效应细胞，大量分泌胶原蛋白，驱动纤维化进程。目前，针对PF的有效治疗手段仍十分有限。趋化因子在介导免疫细胞招募和炎症反应中发挥核心作用，但部分趋化因子也被发现可直接作用于非免疫细胞（如成纤维细胞），参与组织修复与纤维化。本研究聚焦于趋化因子CCL1（亦称I-309），旨在系统阐明其在肺纤维化发生发展中的具体作用及其分子机制。

二、研究工具：CCL1/I-309蛋白在机制研究中的关键作用

为深入解析CCL1的生物学功能，高纯度、高活性的CCL1/I-309 蛋白是必不可少的研究工具。该重组蛋白可用于：

1. 体外功能验证：直接用于刺激肺成纤维细胞，模拟其在纤维化微环境中的作用，观察其对细胞迁移、增殖、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达（肌成纤维细胞转化标志物）以及胶原蛋白合成的影响。

2. 受体结合与信号通路研究：用于探究CCL1与潜在受体（如本研究中新发现的AMFR）的结合特性，以及其对下游信号通路（如ERK-p70S6K）的激活作用。

3. 动物模型辅助研究：可作为外源性刺激因子，用于评估其在体内是否足以诱发或加重肺组织纤维化表型。

三、CCL1在肺纤维化中的作用与机制解析

该研究通过构建博来霉素及二氧化硅诱导的小鼠肺纤维化模型，并结合细胞分子生物学技术，系统揭示了CCL1的促纤维化作用及其信号传导通路。

1. CCL1在肺纤维化中表达上调：在两种不同诱因的肺纤维化小鼠模型中，均检测到支气管肺泡灌洗液（BALF）及肺组织中CCL1蛋白水平显著升高。进一步分析表明，肺泡巨噬细胞和CD4+ T细胞是CCL1的主要细胞来源。

2. CCL1直接驱动成纤维细胞活化与纤维化：研究发现，外源性给予CCL1足以促进肺组织纤维化。体外实验证实，CCL1可直接诱导肺成纤维细胞迁移，并促进其向肌成纤维细胞分化及细胞外基质蛋白的合成。

3. 新型受体AMFR的鉴定与信号传导机制：研究首次发现，CCL1并非通过传统的趋化因子受体，而是通过与细胞膜上的自分泌运动因子受体（AMFR，一种具有E3泛素连接酶活性的膜蛋白）相互作用来激活成纤维细胞。进一步的机制研究表明：

- 信号级联：CCL1-AMFR结合后，激活了ERK-p70S6K信号级联反应，从而驱动纤维化相关基因的转录与蛋白合成。

- 关键节点调控：研究发现，CCL1能诱导SPRY1蛋白从胞质向质膜转位。在质膜上，AMFR作为E3连接酶调控SPRY1，而膜定位的SPRY1通过募集RasGAP并限制其与Ras的接触，从而解除对Ras-ERK信号通路的抑制，最终导致ERK信号的持续激活，完成纤维化信号的传导放大。

四、研究意义与转化前景

本研究首次系统揭示了趋化因子CCL1通过非经典受体AMFR，经SPRY1调控的ERK-p70S6K信号轴，直接驱动肺成纤维细胞活化和纤维化进程的新机制。这一发现不仅加深了对肺纤维化发病分子网络的理解，更重要的是，CCL1/I-309蛋白及其信号通路中的关键节点（如CCL1、AMFR、SPRY1）被鉴定为潜在的治疗靶点。针对该通路的抑制剂（如CCL1中和抗体、AMFR或下游信号分子抑制剂）有望为肺纤维化及其他器官纤维化疾病的治疗提供新的策略。此研究也为利用CCL1/I-309蛋白作为工具，进一步筛选和验证靶向该通路的新型药物奠定了基础。

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