LILRB4：一个具有多重免疫调节功能的新兴治疗靶点

一、LILRB4的生物学特性与结构

白细胞免疫球蛋白样受体B4是白细胞免疫球蛋白样受体家族中一个重要的抑制性受体成员。其蛋白结构特征显著：相较于家族多数成员拥有的四个Ig样结构域，LILRB4仅包含两个免疫球蛋白样结构域（D1和膜近端结构域），构成了独特的胞外区。该受体胞内区含有基于酪氨酸的免疫受体抑制基序，能够募集并激活含有SH2结构域的磷酸酶，从而传导负向调控信号。在生理状态下，LILRB4主要在抗原提呈细胞（如单核细胞、树突状细胞）及部分浆细胞上表达，参与维持免疫稳态与诱导免疫耐受。

二、LILRB4在生理与病理过程中的多重角色

LILRB4通过其抑制性信号，在多种生理及病理条件下扮演着复杂而关键的"免疫刹车"角色。

1. 免疫调控与耐受诱导：在抗原提呈细胞上，LILRB4的激活可下调共刺激分子的表达，抑制T细胞的过度活化，从而在控制炎症和防止自身免疫反应中发挥作用。

2. 在自身免疫与炎症性疾病中的作用：研究表明，LILRB4的表达水平或功能异常与系统性红斑狼疮、川崎病等自身免疫性疾病相关。在炎症环境中，LILRB4可通过调控NF-κB等信号通路影响炎症进程和细胞凋亡。

3. 在急性髓系白血病中的关键作用：LILRB4是单核细胞来源的急性髓系白血病的一个特异性标志物。研究发现，LILRB4通过介导一个复杂的信号轴（涉及ApoE、SHP-2、uPAR等分子），不仅促进白血病细胞向组织的浸润，还能有效抑制肿瘤微环境中的T细胞功能，从而实现免疫逃逸。因此，阻断LILRB4信号成为治疗该类AML的极具前景的策略。

4. 在中枢神经系统疾病中的潜在关联：初步研究提示，LILRB4可能参与中枢神经系统的免疫监视，其功能可能与多发性硬化症等神经系统疾病的免疫病理过程存在关联。

三、Biotinylated LILRB4/CD85K/ILT3 Fc&Avi Tag 蛋白的研究工具价值

为深入解析LILRB4的功能机制并推动相关疗法开发，设计优良的重组蛋白工具至关重要。Biotinylated LILRB4/CD85K/ILT3 Fc&Avi Tag 蛋白 集成了多项技术优势，是研究该靶点的理想工具：

1. 双标签设计：该蛋白为嵌合体形式，融合了人LILRB4的胞外区与免疫球蛋白G的Fc段（增强稳定性和溶解性），并同时带有Avi标签和生物素修饰。His标签便于纯化，而Avi标签允许位点特异性的高效生物素化。

2. 超强亲和力固定：预生物素化使得该蛋白可通过与链霉亲和素/亲和素的高亲和力结合，实现近乎不可逆的稳固固定化，特别适用于表面等离子共振、生物膜干涉技术等需要高稳定性结合的分析，以及制备高密度、均一性的生物传感器芯片或筛选微阵列。

3. 多功能应用场景：

- 受体-配体互作研究：作为"诱饵"蛋白，用于系统性筛选和鉴定LILRB4的天然或人工配体，并精确测定结合动力学参数。

- 抗体与抑制剂评价：作为标准化抗原，用于评估候选治疗性单克隆抗体、小分子抑制剂或肽段与LILRB4的结合活性、亲和力及竞争性抑制能力。

- 细胞结合与信号研究：在流式细胞术中，可通过链霉亲和素-荧光染料复合物间接标记该蛋白，用于检测细胞表面可能存在的LILRB4结合分子，或研究其与免疫细胞的相互作用。

四、靶向LILRB4的治疗策略研发现状

鉴于LILRB4在AML等疾病中的明确致病作用，针对该靶点的多种治疗模式正在积极开发中，展示了其广阔的转化前景。

1. 抑制性单克隆抗体：旨在通过阻断LILRB4与其配体的结合，或干扰其抑制性信号传导，从而解除其对T细胞的抑制，并可能抑制白血病细胞的浸润。此类抗体药物已进入早期临床研究阶段。

2. 抗体偶联药物：利用LILRB4在AML细胞上的特异性高表达，将靶向LILRB4的抗体与强效细胞毒性载荷偶联，实现对白血病细胞的精准杀伤。临床前研究已显示出良好的抗肿瘤活性和治疗窗口。

3. 嵌合抗原受体T细胞疗法：构建靶向LILRB4的CAR-T细胞，旨在直接识别并清除表达LILRB4的AML细胞。初步研究显示，此类CAR-T细胞在体外和体内模型中均表现出高效且特异性的抗白血病活性，且对正常造血干细胞的毒性风险较低，为治愈难治性AML提供了新的希望。

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