肠道上皮IL-17RA信号通过调控菌群及免疫平衡影响远端肿瘤进展的机制研究

一、研究背景与科学问题

肠道不仅是消化吸收器官，更是人体重要的免疫屏障。肠道上皮细胞通过其表面表达的多种模式识别受体和细胞因子受体，在感知肠腔内容物（包括共生微生物）与调控局部及全身免疫稳态中扮演核心角色。白细胞介素-17受体A是介导关键促炎细胞因子IL-17A和IL-17F信号的主要受体。尽管IL-17信号在肿瘤微环境中的作用已被广泛研究，但肠道上皮细胞来源的IL-17RA信号如何通过"肠-轴"机制远程调控远端器官（如胰腺、大脑）肿瘤的生长，其具体机制尚不清楚。探讨肠道局部免疫信号如何通过系统性效应影响肿瘤进展，对于理解肿瘤免疫逃逸的复杂性和开发新疗法至关重要。

二、核心发现：肠道上皮IL-17RA缺失促进远端肿瘤生长

一项近期研究通过构建肠道上皮细胞特异性敲除IL-17RA的小鼠模型，深入探究了该信号通路在肿瘤发生中的作用。研究发现，与野生型对照相比，肠道上皮IL-17RA缺失的小鼠，其胰腺和脑部等远端部位的移植肿瘤生长显著加快。机制研究表明，肠道局部IL-17RA信号的缺失打破了肠道免疫稳态，导致全身性免疫反应发生重塑。具体表现为，肠道来源的IL-17产生代偿性增加，促进了辅助性T细胞17的扩增，并影响了循环B细胞亚群，共同形成了一个促肿瘤生长的全身性免疫微环境。

三、机制解析：微生物依赖的信号轴与DUOX2通路激活

进一步研究揭示了连接肠道局部信号失调与远端肿瘤进展的关键分子桥梁。

1. 微生物群的关键作用：肠道上皮IL-17RA信号的完整性对于维持肠道微生物群的平衡至关重要。该信号缺失导致肠道菌群组成发生显著改变。这种菌群失调是驱动后续全身性免疫变化和促进肿瘤生长的必要条件。

2. 远端肿瘤细胞的DUOX2信号激活：研究发现，由菌群失调驱动的系统性IL-17水平升高，能够远程激活远端肿瘤细胞中的双氧化酶2信号通路。DUOX2是产生活性氧的关键酶，其异常激活可能通过诱导氧化应激、促进肿瘤细胞增殖或抑制凋亡等方式，最终加速肿瘤进展。

3. 临床相关性验证：在对胰腺导管腺癌患者的样本分析中，研究也观察到肿瘤浸润淋巴细胞及外周血中IL-17的表达水平与肿瘤组织内DUOX2的表达呈正相关，支持了这一机制在人类疾病中的潜在相关性。

四、研究工具：IL-17RA / CD217(33-320) Fc Chimera 蛋白的应用

在验证上述分子机制，特别是研究IL-17与受体相互作用及下游信号时，高质量的重组蛋白工具不可或缺。IL-17RA / CD217(33-320) Fc Chimera 蛋白 为相关研究提供了有力支持：

1. 结构与功能设计：该蛋白包含IL-17RA的胞外配体结合结构域（第33-320位氨基酸），并与免疫球蛋白G的Fc段融合。Fc融合增强了蛋白的稳定性和半衰期，并便于通过Protein A/G进行纯化与固定化。

2. 机制研究应用：

- 配体结合与竞争分析：可作为标准受体蛋白，用于评估IL-17A/F等配体与其结合的亲和力，或用于测试候选中和抗体、可溶性诱骗受体的阻断效力。

- 信号通路研究：可用于探究IL-17RA单独或与其他受体亚基（如IL-17RC）共同作用时的信号传导特性。

- 细胞功能实验：作为外源性刺激或阻断剂，用于研究IL-17RA信号对肠道上皮细胞、免疫细胞或肿瘤细胞功能的影响。

五、治疗启示与未来方向

该研究不仅揭示了"肠道上皮IL-17RA信号-微生物群-全身免疫-远端肿瘤"这一新颖的调控轴，也为癌症治疗策略提供了重要启示：

1. 靶向治疗的复杂性：研究观察到，单纯使用药物抑制IL-17RA效果不佳，可能与肠道信号缺失后触发的代偿性微生物-IL-17循环有关。这提示，靶向单一节点可能因系统的代偿反馈而疗效有限。

2. 联合干预策略：研究提示，同时靶向微生物群（如通过益生菌、益生元或选择性抗生素）和IL-17信号通路，可能是一种更有效的阻断这一促瘤轴、克服治疗抵抗的策略。

3. 未来展望：需要进一步明确是哪一类或几类特定的肠道细菌及其代谢产物在其中发挥关键作用，并阐明它们如何系统性地影响免疫细胞功能及肿瘤细胞信号。同时，在人类癌症中验证这一轴线的普遍性，将为开发基于菌群调控和免疫调节的联合疗法奠定坚实的理论基础。

六、提供IL-17RA / CD217(33-320) Fc Chimera 蛋白的厂商有哪些？

南京优爱蛋白自主研发的 IL-17RA / CD217(33-320) Fc Chimera Protein, Human（货号：UA011361），是一款高纯度、高活性的人源白细胞介素17受体A（IL-17RA）胞外区重组融合蛋白。该产品通过基因工程将IL-17RA胞外结构域（对应氨基酸33-320）与人免疫球蛋白Fc片段（如IgG1）融合，并在哺乳动物细胞系统中表达，形成稳定的同源二聚体。本产品是研究IL-17信号通路、炎症性疾病、自身免疫病及抗体药物筛选的关键工具。

南京优爱蛋白始终专注于为炎症与自身免疫疾病研究、细胞因子信号通路解析及创新药物研发提供高性能的分子工具。如需获取关于 IL-17RA / CD217(33-320) Fc Chimera Protein, Human（货号：UA011361）的详细技术参数、结合活性数据或特定应用方案咨询，欢迎随时与我联系。