ASGR1：降脂治疗新靶点的探索与挑战

引言

在现代生活中，人们的饮食习惯往往偏向于摄入高脂肪、高糖分的食物。这类食物的大量摄取，会促使身体内脂质合成增多，进而引发高血脂，增加患心血管疾病的风险。当下，降脂药物的种类颇为丰富，常见的有他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、贝特类药物等。然而，有部分患者在使用这些药物进行治疗后，血脂水平依旧未能达到理想标准，甚至还出现了诸如转氨酶升高、肌痛乏力等不良反应。鉴于此，探索降脂治疗的新靶点以及研发新型降脂药物的工作正在不断开展。

胆固醇代谢与心血管疾病防治

高胆固醇血症作为心血管和代谢性疾病的重要危险因素，其治疗策略一直是医学研究的重点领域。目前临床应用的降胆固醇药物主要作用于几个经典靶点：他汀类药物通过抑制HMGCR减少胆固醇合成；ACLY抑制剂如Bempedoic acid阻断乙酰辅酶A生成；NPC1L1抑制剂如Ezetimibe则抑制肠道胆固醇吸收。低密度脂蛋白受体（LDLR）系统作为胆固醇清除的关键通路，其调控机制也已被成功应用于临床，特别是针对PCSK9的siRNA、ASO和抗体疗法，通过阻止LDLR降解显著提升胆固醇清除效率。尽管他汀类药物疗效显著且安全性良好，但仍存在肌病风险、血糖代谢异常等局限性，部分患者出现治疗不耐受，且残余炎症风险持续存在，这些临床需求推动着新靶点的探索。

ASGR1的降胆固醇机制突破

最新研究揭示了去唾液酸糖蛋白受体1（ASGR1）在胆固醇代谢中的独特作用。武汉大学研究团队在《Nature》发表的重要研究表明，ASGR1抑制可通过双重机制发挥降脂效应：一方面通过AMPK-LXRα通路促进ABCA1和ABCG5/G8表达，增强胆固醇逆向转运和胆汁排泄；另一方面通过抑制mTORC1-SREBP1信号减少脂质合成。这种机制区别于传统LXR激动剂，避免了单纯激活LXR导致的脂质合成增加问题。实验证实，ASGR1中和抗体不仅能单独发挥降脂作用，还能与他汀类药物或Ezetimibe产生协同效应，为联合用药提供了新思路。

ASGR1靶向治疗的潜在风险

尽管ASGR1靶向治疗前景广阔，但其潜在风险也不容忽视。胆汁胆固醇含量增加可能升高胆结石发生风险；虽然小鼠实验未观察到肝损伤，但胆固醇外流改变引起的肝细胞能量代谢重构在人体中的影响仍需验证。此外，ASGR1参与血小板更新调控，其抑制可能影响血小板功能。作为多种糖蛋白的清除受体，ASGR1抑制还可能干扰体内糖蛋白代谢平衡。特别值得注意的是，ASGR1是GalNAc修饰药物的肝靶向递送受体，与GalNAc-ASO类药物的潜在相互作用需要规避。

未来展望

ASGR1的肝脏特异性表达模式使其成为极具开发潜力的治疗靶点。虽然存在诸多待解问题，但该靶点的发现为高胆固醇血症及相关代谢性疾病治疗开辟了新途径。未来研究需要着重解决几个关键问题：在大型动物模型中系统评估长期抑制ASGR1的安全性；阐明不同人群中的疗效差异；探索与其他降脂药物的最佳组合方案。这些研究将为ASGR1靶向药物从实验室走向临床提供重要依据，有望为血脂管理带来突破性进展。