KRAS靶向疗法：突破与展望

KRAS基因突变是癌症治疗中的重大难题，尤其在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）中极为常见。这些突变使KRAS蛋白持续活化，过度激活下游信号通路，促进肿瘤细胞生长。然而，KRAS蛋白表面缺乏结合口袋，传统小分子药物难以直接作用，使其一度被视为“不可成药”靶点。

G12C抑制剂的突破

近年来，KRAS G12C突变抑制剂取得重大突破。索托拉西布和阿达格拉西布分别于2021年和2022年获批，用于治疗KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者。这些药物通过与KRAS G12C突变体的半胱氨酸残基结合，将其锁定在非活性状态，抑制下游信号通路。临床试验显示，这些药物具有较高的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），为患者带来了新的希望。

其他突变位点的探索

除了G12C突变，其他KRAS突变位点如G12D、G12V等也受到关注。例如，MRTX1133是一种选择性非共价KRAS G12D抑制剂，临床前研究显示其对多种KRAS G12D突变肿瘤细胞系具有特异性抑制作用。此外，HRS-4642作为恒瑞医药自主研发的KRAS G12D抑制剂，在I期临床试验中也表现出良好的耐受性和抗肿瘤活性。这些研究进展表明，针对其他KRAS突变位点的药物研发正在逐步推进。

新型靶向策略的探索

为了克服KRAS突变体的耐药性和进一步提高治疗效果，研究人员正在探索多种新型靶向策略。例如，通过建立KRAS突变体与亲环蛋白CYPA的结合界面，开发出能够选择性抑制KRAS突变体的小分子抑制剂。此外，蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术也被用于开发KRAS降解剂，通过引导细胞内的泛素-蛋白酶体系统降解KRAS蛋白，从而实现对KRAS突变体的精准调控。

联合治疗策略的探索

尽管KRAS抑制剂在临床试验中取得了显著的疗效，但耐药性仍然是一个亟待解决的问题。研究表明，KRAS抑制剂的耐药机制复杂多样，包括基因突变、信号通路的代偿性激活以及肿瘤微环境的改变等。为了克服耐药性，研究人员正在探索多种联合治疗策略，如将KRAS抑制剂与EGFR抑制剂、SOS1抑制剂、SHP2抑制剂等联合使用，以增强治疗效果并延长患者的生存期。

未来展望

随着对KRAS突变机制的深入研究以及多种新型抑制剂的不断涌现，KRAS靶向疗法正在迅速改变癌症治疗的格局。未来，随着更多KRAS抑制剂的临床应用以及联合治疗策略的不断优化，我们有望为KRAS突变的肿瘤患者提供更加精准和有效的治疗方案，从而显著改善患者的预后和生活质量。

参考文献：

Moore AR, Rosenberg SC, McCormick F, Malek S. RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nat Rev Drug Discov. 2020 Aug;19(8):533-552. doi: 10.1038/s41573-020-0068-6. Epub 2020 Jun 11. Erratum in: Nat Rev Drug Discov. 2020 Dec;19(12):902. doi: 10.1038/s41573-020-0089-1.

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