白细胞免疫球蛋白样受体：免疫系统中的“调节大师”与肿瘤治疗的新希望

白细胞免疫球蛋白样受体：免疫系统中的“调节大师”与肿瘤治疗的新希望

在人体的免疫系统中，存在着一个复杂而精妙的平衡机制。一方面，免疫细胞需要时刻保持警惕，识别并清除入侵的病原体和异常细胞；另一方面，免疫反应又不能过度，以免误伤正常组织。在这个过程中，白细胞免疫球蛋白样受体（Leukocyte Immunoglobulin-like Receptors, LILRs），也称为免疫球蛋白样转录体（Ig-like Transcripts, ILTs），扮演着至关重要的角色。它们是免疫系统中的“调节大师”，在维持免疫平衡方面发挥着关键作用。而近年来，LILRs在肿瘤免疫治疗中的潜在应用更是引起了科学家们的广泛关注。

LILRs家族：免疫细胞的“双刃剑”

LILRs是一组由多种造血细胞类型表达的免疫调节受体，涵盖了单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、自然杀伤（NK）细胞、T细胞和B细胞等。这个家族分为两个主要亚家族：LILRA亚家族（LILRA1-6）和LILRB亚家族（LILRB1-5）。LILRA亚家族的成员是刺激性受体，它们通过免疫受体酪氨酸激活基序（ITAMs）信号传导来促进免疫细胞的活化，就像给免疫细胞“加油”，让它们更积极地去对抗病原体和异常细胞。而LILRB亚家族的成员则是抑制性受体，它们通过免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs）信号传导来抑制免疫细胞的活化，起到“刹车”的作用，防止免疫反应过度。

这种“双刃剑”式的调节机制，使得LILRs在免疫系统中发挥着精细的平衡作用。当身体受到感染或出现异常细胞时，LILRA受体可以帮助激活免疫细胞，迅速启动免疫反应；而在免疫反应达到一定程度后，LILRB受体则会发挥作用，抑制免疫细胞的过度活化，保护正常组织免受损伤。

LILRB亚家族：免疫检查点的“关键角色”

LILRB亚家族的蛋白质是人类和灵长类特异性的，目前在小鼠中鉴定出的同源物仅有配对免疫球蛋白样受体B（PirB）和gp49B1。LILRB亚家族成员的配体种类非常丰富，包括经典的（HLA-A、HLA-B和HLA-C）和非经典的（HLA-E、HLA-F和HLA-G）MHCⅠ类分子、S100A8和S100A9，以及病毒MHC同源物UL18（针对LILRB1/ILT2），还有几种血管生成素样蛋白（ANGPTLs）、CD1d、髓鞘相关糖蛋白（MAG）、少突胶质细胞髓鞘糖蛋白（OMgp）、寡聚β-淀粉样蛋白（Aβ）和网状蛋白4（RTN4/NOGO）（针对LILRB2/ILT4）。

特别值得一提的是，LILRB1/ILT2与HLA配体结合时需要β2-微球蛋白，而且它与HLA-G的结合力比与经典HLAⅠ类分子的结合力更强。而LILRB2/ILT4则与ANGPTL蛋白的结合力比与HLA-G的结合力更强。这些丰富的配体和不同的结合亲和力，使得LILRB亚家族在免疫调节中具有高度的多样性和复杂性。

由于其免疫抑制特性，LILRB亚家族的成员被认为是免疫检查点受体。免疫检查点是免疫系统中的一个重要机制，它就像一个“关卡”，防止免疫反应过度。在正常情况下，免疫检查点有助于维持免疫平衡，但在肿瘤发生时，肿瘤细胞会利用免疫检查点来逃避免疫系统的攻击。LILRB的配体，如HLA-G，可以在肿瘤细胞上高度表达，HLA-G与LILRB1的相互作用已被证明能抑制自然杀伤细胞（NK细胞）、树突状细胞、单核细胞/巨噬细胞、T细胞和B细胞的功能，从而使肿瘤逃避免疫监测。

LILRB在肿瘤免疫治疗中的潜力

近年来，肿瘤免疫治疗成为癌症治疗领域的热点。科学家们发现，LILRB亚家族在肿瘤免疫治疗中具有巨大的潜力。LILRB不仅在肿瘤细胞上表达上调，还在肿瘤微环境中发现的免疫细胞上表达，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓系来源的抑制细胞（MDSCs）。这些细胞在肿瘤生长、血管生成和转移中起着重要作用。

在Lewis肺癌模型中，阻断LILRB2被证明可以增强抗肿瘤免疫反应，减少粒细胞性MDSCs和调节性T细胞的数量。更重要的是，当LILRB2阻断与抗PD-L1治疗联合使用时，可以更大程度地抑制肿瘤进展。这表明，LILRB可能是未来肿瘤免疫治疗的一个重要靶标。

未来展望：LILRs在肿瘤治疗中的应用前景

LILRs家族在免疫调节中的复杂作用和在肿瘤免疫治疗中的潜在应用，为科学家们提供了新的研究方向。随着对LILRs家族功能的深入了解，以及对它们在肿瘤微环境中作用机制的进一步探索，有望开发出针对LILRs的新型免疫治疗策略。

例如，通过设计特异性抗体或小分子抑制剂来阻断LILRB与配体的结合，可以解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，增强免疫细胞对肿瘤的攻击能力。此外，结合其他免疫检查点抑制剂，如抗PD-1或抗CTLA-4，可能会产生更强大的协同效应，为癌症患者带来新的希望。

总之，白细胞免疫球蛋白样受体（LILRs）作为免疫系统中的“调节大师”，在维持免疫平衡和肿瘤免疫治疗中具有重要的作用。未来，随着对LILRs家族的进一步研究，它们有望成为肿瘤治疗的新靶点，为癌症患者带来更有效的治疗方案。