MHC-Ib四聚体：非经典抗原呈递与NK细胞免疫调节的分子基础

MHC-Ib四聚体

MHC I类分子通过特异性呈递机制展示内源性抗原衍生肽段，其核心功能在于将细胞质内产生的8-11个氨基酸长度的短肽（如病毒感染相关病毒肽或肿瘤相关抗原肽）呈递至细胞毒性T淋巴细胞（CTL）表面。这一生物学过程包含三个精密调控的步骤：首先，蛋白酶体系统通过泛素-蛋白酶体途径对异常蛋白进行特异性切割，生成符合长度要求的抗原肽；其次，抗原加工相关转运体（TAP）通过异源二聚体结构将胞质溶胶中的抗原肽主动转运至内质网腔；最终，在内质网分子伴侣（如钙联蛋白）辅助下，抗原肽与MHC I类分子的α1/α2结构域形成稳定复合物，经高尔基体网络转运至细胞膜表面，构成TCR识别及免疫监视的分子基础。

尽管MHC I类与II类分子均属于免疫球蛋白超家族并共享抗原呈递功能，两者在抗原来源、细胞定位及免疫应答调控层面呈现显著差异。在深入解析MHC I类分子作用机制后，我们将聚焦MHC II类分子系统——这类分子专职处理外源性抗原（如胞外病原体蛋白），通过内体-溶酶体途径加工形成13-25个氨基酸的长肽，并特异性激活CD4+ T辅助细胞，从而在适应性免疫应答的启动与调控中发挥核心枢纽作用。

MHC II类分子

MHC II类分子由人类第6号染色体HLA-D区基因编码，其分子系统表现出与MHC I类分子同源的遗传多态性特征——不同个体间MHC II类分子的等位基因变异直接导致抗原呈递谱系的差异。值得注意的是，MHC II类分子的肽结合沟槽呈现独特的开放型构象：相较于MHC I类分子两端封闭的抗原结合裂隙，MHC II类分子的结合沟槽在两端呈开放状态，这种结构特性允许其容纳长度为13-25个氨基酸的延伸型抗原肽段（远超MHC I类分子8-11个氨基酸的短肽结合容量）。该结构-功能适应性使MHC II类分子能够有效呈递外源性蛋白酶体加工产生的较长肽段，为CD4+ T辅助细胞提供更丰富的表位识别界面。

在深入解析MHC II类分子介导的抗原呈递机制前，我们首先对比MHC I类分子与MHC II类分子的核心功能差异：MHC I类分子通过交叉呈递机制识别内源性抗原（如病毒感染相关蛋白或肿瘤突变蛋白），并将8-11个氨基酸的短肽精准呈递至细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的TCR识别界面；而MHC II类分子则专职处理外源性抗原（如胞外寄生菌或真菌蛋白），通过内体-溶酶体途径加工形成13-25个氨基酸的延伸肽段，最终激活CD4+ T辅助细胞（Th细胞）。

从细胞分布特征分析，MHC I类分子构成性表达于几乎所有有核细胞表面，形成覆盖全身的免疫监视网络——这种广泛表达模式使CTL能够实时检测全身各组织细胞的蛋白合成状态，有效遏制病毒感染或肿瘤转化；而MHC II类分子的表达严格局限于专职抗原呈递细胞（包括B淋巴细胞、单核吞噬细胞及树突状细胞），其功能定位如同"环境监测哨卡"——通过选择性抽样局部微环境中的外源性蛋白信息，将危险信号级联放大并传递至T细胞应答网络。这种差异化表达策略既保障了免疫监视的全面性，又避免了非特异性免疫激活导致的组织损伤。

MHC II类分子介导的抗原提呈过程

组成MHC II类分子的α链与β链在胞质核糖体合成后，经信号肽引导进入内质网腔。在内质网中，新生的MHC II类分子异源二聚体与恒定链（Invariant chain, Ii）发生特异性结合。作为专职分子伴侣，恒定链通过以下机制实现抗原呈递的精准调控：

1. 内源性肽段屏蔽功能：恒定链的CLIP片段（Class II-associated Invariant chain Peptide）占据MHC II类分子的抗原结合沟槽，形成物理屏障，阻止内质网腔内源性肽段（如蛋白酶体加工产生的短肽）非特异性结合。这种隔离机制避免了MHC I类与II类分子竞争性装载内源性抗原，确保两类分子分别执行内源性/外源性抗原监测的专职功能。
2. 内体靶向运输功能：恒定链羧基端含有的内体分选信号（如LLN motif），引导MHC II类分子-恒定链复合体经高尔基体定向转运至内体-溶酶体区室，避开经典的分泌途径。

在内体-溶酶体系统的酸性环境中，恒定链经历逐步降解：首先由组织蛋白酶S（Cathepsin S）切除大部分序列，仅保留CLIP片段持续占据抗原结合沟。此时，外源性抗原加工进程同步启动：

• 抗原摄取与加工：细胞通过吞噬作用或受体介导的内吞作用摄取外源性蛋白，形成吞噬体。吞噬体与内体融合后，酸性水解酶（如组织蛋白酶B、L）将完整蛋白降解为13-25个氨基酸的抗原肽段。
• CLIP置换与肽段装载：HLA-DM分子（人源）/H2-M分子（鼠源）作为专职编辑酶，通过构象选择机制催化CLIP释放，同时稳定开放的MHC II类分子构象，促进高亲和力抗原肽段置换结合。此过程受肽段结合基序（如HLA-DR的锚定氨基酸偏好性）的严格筛选。

最终，成熟的MHC II类分子-抗原肽复合物经转运小泡递呈至细胞膜表面，形成TCR识别及CD4共受体结合的信号平台。

MHC I类与II类分子抗原加工系统的空间隔离机制

进化过程中，机体通过以下机制实现抗原呈递的分工协作：

1. 定位隔离：MHC I类分子在内质网直接装载蛋白酶体产物，而MHC II类分子需经内体-溶酶体系统加工外源性抗原，形成物理隔绝。
2. 分子伴侣调控：恒定链与TAP（抗原肽转运体）分别作为MHC II类与I类分子的专属伴侣，确保抗原装载的特异性。
3. 免疫监视分工：MHC I类分子构成全身性监测网络，而MHC II类分子通过专职抗原呈递细胞的抽样检测，实现对外源性威胁的精准预警。这种分工策略在保障免疫广度的同时，避免了无效的免疫激活。

小结

在近期的系列解析中，我们系统阐述了MHC I类分子与MHC II类分子的分子特征及免疫学功能。尽管两类分子在亚细胞定位、抗原来源偏好及细胞分布模式上呈现显著差异，但其核心生物学功能均聚焦于抗原呈递——通过特异性识别并装载抗原肽段，形成T细胞受体（TCR）识别的分子界面。MHC I类分子凭借其广泛表达特性构建全身性免疫监视网络，实时检测细胞内蛋白合成异常；MHC II类分子则通过专职抗原呈递细胞的抽样检测机制，精准解析细胞外环境中的病原体相关分子模式。两类分子协同作用，共同构成适应性免疫应答的启动枢纽，其肽结合沟槽与抗原肽的共价结合及膜表面展示，奠定了T细胞介导免疫识别的分子基础。这种分工明确又相互补充的抗原呈递体系，是机体实现精准免疫防御与免疫稳态调控的关键机制。

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