HAVCR2（TIM-3）：免疫检查点调控新机制及其在肿瘤治疗中的潜力

引言

2016年3月，Nature Reviews Clinical Oncology发表题为"PD-1 says goodbye, TIM-3 says hello"的综述，将HAVCR2（编码TIM-3蛋白）推至肿瘤免疫治疗研究前沿。作为TIM家族（TIM1/HAVCR1、TIM3/HAVCR2、TIM4/TIMD4）的重要成员，TIM-3因其在自身免疫及肿瘤免疫调控中的关键作用备受关注。

TIM-3的生物学特性

TIM-3（T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3）最初被鉴定为IFN-γ+ CD4+/CD8+ T细胞的标志性受体，后续研究证实其亦表达于调节性T细胞（Treg）、树突状细胞（DCs）、NK细胞及髓系细胞等。其结构特征包括：

N端IgV结构域：介导配体识别

黏蛋白样域：参与信号转导

跨膜区及胞质尾部：传递抑制性信号

配体互作网络与功能调控

TIM-3通过多配体系统实现免疫微环境特异性调控（图1）：

1. Galectin-9

作用机制：与TIM-3 IgV域糖基化位点结合，诱导钙内流及T细胞凋亡

病理意义：在肿瘤微环境（TME）中介导T细胞耗竭

2. Phosphatidylserine (PtdSer)

功能特征：

促进TIM-3+ DCs的抗原交叉呈递

通过"eat-me"信号调控凋亡细胞清除

3. HMGB1

研究进展：虽被鉴定为TIM-3配体，但其结合位点及下游通路尚不明确

4. CEACAM1

调控复杂性：

在结直肠癌模型中显示抑癌作用（CEACAM1−/−小鼠肿瘤负荷增加）

黑色素瘤中高表达可抑制T细胞功能

治疗靶向性：抗TIM-3抗体的疗效与干扰TIM-3/CEACAM1结合能力正相关

图1 | TIM-3配体互作模型
（图示TIM-3 IgV域与各配体的空间结合模式及变构效应）

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TIM-3在肿瘤免疫逃逸中的核心作用

1. T细胞调控

耗竭标志物：TIM-3+PD-1+ CD8+ T细胞是功能失调最显著的亚群

临床关联：TIM-3高表达与NSCLC、CRC等患者预后不良显著相关（HR=1.8-2.3, p<0.01）

2. 非T细胞功能

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临床转化研究进展

1. 单药治疗局限性

TSR-022（Tesaro）：I期试验中仅1例肉瘤患者达到PR，ORR<5%

机制瓶颈：TIM-3阻断需依赖PD-1通路协同激活

2. 联合治疗策略

PD-1抑制剂：在黑色素瘤/CRC模型中显著提升ORR（小鼠模型：单药20% vs 联合60%）

新型组合：

LY3321367（礼来）+PD-1抗体：I期显示可控毒性（Gr3-4 AE<15%）

双特异性抗体RO7121661：同步靶向TIM-3/PD-1，已进入I期临床

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挑战与展望

分子机制深化：需解析TIM-3在不同免疫细胞中的信号转导异质性

生物标志物开发：基于TIM-3表达谱的患者分层策略

下一代药物设计：

变构调节抗体（选择性阻断特定配体）

三特异性抗体（TIM-3/PD-1/LAG-3）   

结论：HAVCR2作为免疫治疗的新兴靶点，其多细胞调控特性为克服PD-1耐药提供了新思路。随着对TIM-3配体互作及组织特异性功能的深入理解，针对该通路的精准干预策略有望成为肿瘤免疫治疗的重要突破点。