白细胞介素 - 33（IL-33）作为白细胞介素 - 1 细胞因子家族的关键成员，最初被命名为 DVS27，在生理和病理过程中发挥着重要作用。它在多种器官的组织屏障细胞中组成性表达，并通过其特异性受体 ST2 发挥生物学效应。作为重要的炎症调节因子，IL-33 可诱导 Th2 介导的固有免疫和适应性免疫反应，且因其在炎症过程中表达升高，与多种炎症性疾病密切相关。此外，IL-33 还参与免疫调节、组织稳态维持、修复及重塑等过程。
致癌抑制因子 2（ST2），又称白细胞介素 - 1 受体样 1，已发现 4 种异构体，包括 ST2LV、ST2V、可溶性 sST2 和膜结合型 ST2L。ST2 主要参与免疫调节，在造血细胞、淋巴细胞，尤其是辅助性 T 细胞中表达。越来越多的证据表明，IL-33/ST2 轴在肿瘤发生、发展及预后中扮演关键角色。本文综述了 IL-33 在不同癌症类型中的表达及活性，为癌症研究和治疗提供参考。
IL-33/ST2 轴在肿瘤生物学中表现出复杂的作用，不同癌症类型的研究结果存在矛盾。
肺癌分为小细胞肺癌（SCLC，占 15%）和非小细胞肺癌（NSCLC，占 85%），IL-33 的作用存在争议。部分研究表明，IL-33/ST2 可促进肺纤维化和癌变，IL-33 抑制剂或诱导 sST2 可能降低癌症风险；相反，IL-33 可能通过增强免疫细胞浸润和活化抑制转移。这些差异可能源于肿瘤微环境（TME）的动态变化 —— 促肿瘤微环境可能逆转 IL-33 的抗肿瘤特性。
作为女性癌症死亡的主要原因，乳腺癌研究显示患者体内 IL-33/ST2 表达升高。但研究结果存在矛盾：高 IL-33 水平与恶性程度相关，而在 4T1 小鼠模型中，IL-33 过表达却抑制肿瘤生长和转移。其潜在机制尚不明确，需进一步研究其上下文依赖性作用。
结直肠癌患者中 IL-33/ST2 表达异常，部分研究认为其通过促进 M2 型巨噬细胞极化和血管生成促进肿瘤；另一些研究则显示其保护作用，如肿瘤中 ST2L 减少与低分化相关。此外，IL-33 缺失可能通过破坏 B 细胞对肠道菌群的调节增加结直肠癌风险。这些矛盾提示 IL-33 的作用可能具有阶段特异性或上下文依赖性。
研究结果的差异源于多方面：治疗诱导的 IL-33 上调干扰患者数据；肿瘤微环境中 IL-33/ST2 表达细胞群的差异；人与小鼠之间的物种特异性表达模式；IL-33 剂量或基因操作的影响；以及原代细胞与细胞系的差异。标准化这些参数对研究可比性至关重要。
IL-33 可调节免疫细胞活性，发挥促肿瘤和抗肿瘤的双重作用。
IL-33/ST2 可调节 Th2 和调节性免疫反应，最新研究显示其还可诱导 Th1 反应，以上下文依赖的方式塑造肿瘤微环境的免疫状态。
Tregs 高表达 ST2，IL-33 可促进 Tregs 扩增。但也有研究发现，Tregs 可通过 ST2 非依赖途径分泌 IFN-γ 介导肿瘤消退，提示其调控机制复杂。
IL-33 可增强 CD8+T 细胞和 NK 细胞的细胞毒性，直接抑制肿瘤生长，显示出增强抗肿瘤免疫的潜力。
IL-33 可上调肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的 M2 型标志物，促进免疫抑制和肿瘤进展。
IL-33 激活的嗜酸性粒细胞可通过直接细胞毒性或激活 CD8+T 细胞发挥抗肿瘤作用，但也可能促进胃肠道化生。嗜碱性粒细胞在 IL-33 作用下对肿瘤表现出支持或抑制的双重作用，其机制尚不清楚。
IL-33/ST2 通常可扩增 MDSCs，增强免疫抑制，但部分研究显示其可抑制 MDSC 分化，这可能取决于肿瘤类型或 IL-33 来源。
IL-33 通过 ST2 激活 ILC2s 分泌 Th2 细胞因子，通过调节免疫细胞间的相互作用影响炎症和肿瘤生长。
基质细胞是肿瘤微环境中 IL-33 的主要来源。肿瘤细胞来源的 IL-33 可调节细胞毒性免疫细胞，而癌相关成纤维细胞（CAF）分泌的 IL-33 可重塑微环境并影响远端器官。在头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤中，内皮细胞 / 上皮细胞表达的 IL-33 有利于抗肿瘤免疫。此外，IL-33 可通过刺激非造血细胞促进血管生成，驱动肿瘤侵袭。通过调节 IL-33/ST2 平衡 Th1/Th2 反应对治疗转化至关重要。
IL-33 的活性受到动态调控，其来源、信号通路和细胞环境可解释研究结果的矛盾。核内 IL-33 可调节 NF-κB、JAK-STAT 和 SMAD 等通路，使其作用超越了作为胞外警报素的功能。可溶性 sST2 可作为诱饵受体，还可能结合未知靶点，进一步增加 IL-33 信号的复杂性。
IL-33/ST2 轴在癌症中发挥多方面作用，其结果取决于细胞环境、肿瘤类型和阶段。解决研究矛盾需要阐明其调控机制，包括核功能和 sST2 的相互作用。靶向 IL-33/ST2 以增强抗肿瘤免疫同时抑制促肿瘤作用，有望为精准医疗提供新方向。未来研究应聚焦于 IL-33 的上下文特异性调控，开发有效的诊断和治疗策略，推动癌症治疗和患者预后的改善。
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