哮喘是一种常见的慢性呼吸系统疾病，以胸闷、气短和喘息为主要特征，严重影响患者生活质量。其中，2 型哮喘与 allergic 致敏密切相关，伴随辅助性 T 细胞 2（Th2）分泌的细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）水平升高、嗜酸性粒细胞增多及肥大细胞活化等典型特征。尽管糖皮质激素和白三烯调节剂等传统治疗手段广泛应用，但仍有 4% - 10% 的哮喘患者发展为重症哮喘，难以通过常规治疗实现良好控制。
在 2 型哮喘的免疫调控网络中，IL-5 作为关键细胞因子，通过与嗜酸性粒细胞表面的 IL-5 受体 α（IL-5Rα）结合，调控其增殖、存活和活化过程，成为重症嗜酸性粒细胞性哮喘治疗的重要靶点。目前，靶向 IL-5 或 IL-5Rα 的生物制剂（如美泊利单抗、贝那利珠单抗）已广泛用于临床，并显著改善了重症哮喘患者的症状控制。然而，现有研究多聚焦于 IL-5 对嗜酸性粒细胞的调控作用，其对哮喘病理过程中另一关键效应细胞 —— 肥大细胞及其祖细胞的影响尚未完全阐明。
肥大细胞作为固有免疫细胞，广泛分布于全身血管化组织中，通过 FcεRI 介导的 IgE 交联反应释放炎症介质，参与哮喘急性发作的病理过程。此外，肥大细胞在气道平滑肌层的聚集可增强对平滑肌收缩的调控作用，并通过释放半胱氨酰白三烯等介质参与非 IgE 介导的气道狭窄反应。研究发现，循环中存在少量肥大细胞祖细胞，这些细胞可迁移至外周组织并在局部微环境作用下分化为成熟肥大细胞，其数量与哮喘患者肺功能下降及症状控制不佳密切相关。因此，探索 IL-5 通路对肥大细胞及其祖细胞的调控机制，可为理解 IL-5 靶向治疗的临床获益提供新视角。
为明确 IL-5 通路与肥大细胞的功能关联，研究团队首先检测了人肺组织及血液中肥大细胞和祖细胞表面 IL-5Rα 的表达情况。通过流式细胞术分析肺癌患者手术切除的正常肺组织发现，约 50% 的肺肥大细胞（CD45⁺CD4⁻CD8⁻CD19⁻CD14⁻CD117⁺FcεRI⁺）表达 IL-5Rα，证实 IL-5 信号可能直接作用于组织驻留肥大细胞。
在过敏性哮喘患者中，血液肥大细胞祖细胞（Lin⁻CD13⁻CD34⁺CD117⁺FcεRI⁺）的频率显著高于健康对照，且约 30% 的祖细胞表达 IL-5Rα，而健康对照中这一比例仅为 1% - 19%。这一发现提示，过敏性疾病状态下 IL-5Rα⁺肥大细胞祖细胞的扩增可能参与哮喘病理过程。为验证这一现象的物种保守性，研究建立了小鼠急性过敏性气道炎症模型，发现哮喘模型小鼠肺脏肥大细胞祖细胞（CD45⁺Lin⁻CD11b⁻c-kit⁺ST2⁺FcεRI⁺integrinβ7⁺）中 IL-5Rα⁺细胞比例达 40%，显著高于对照组小鼠的 20%，进一步支持 IL-5Rα 表达上调是过敏性炎症的共同特征。
值得注意的是，小鼠模型中 IL-5Rα 在肺脏肥大细胞祖细胞（约 30%）的表达比例高于骨髓中的祖细胞（约 5%），且与肥大细胞成熟度无明显关联，提示 IL-5Rα 的表达可能受局部微环境调控而非细胞分化阶段影响。这些发现共同证实，IL-5Rα 在肥大细胞及其祖细胞中的表达具有疾病相关性，为 IL-5 通路调控肥大细胞群体提供了分子基础。
基于 IL-5Rα 的表达特征，研究进一步探索了 IL-5 对肥大细胞祖细胞的功能影响。体外培养实验显示，在包含 IL-3、IL-6、干细胞因子（SCF）等多种细胞因子的体系中添加 IL-5，可显著增加人血液肥大细胞祖细胞的存活和增殖能力。培养 7 天后，IL-5 处理组的细胞数量显著高于对照组；10 天后，CD117⁺FcεRI⁺成熟肥大细胞比例也明显增加，证实 IL-5 可通过直接作用促进祖细胞的存活、增殖及分化。
这一结果与既往研究发现的 IL-5 与 SCF 协同促进肥大细胞增殖的现象一致，并扩展了对 IL-5 在早期造血阶段调控作用的认识。研究还发现，IL-5 单独作用虽不能完全维持肥大细胞祖细胞的长期培养，但可显著增强其在多细胞因子环境中的应答能力，提示 IL-5 可能通过放大其他造血因子的信号效应参与肥大细胞稳态调控。
为评估 IL-5 靶向治疗对肥大细胞祖细胞的体内效应，研究分析了接受抗 IL-5（美泊利单抗）或抗 IL-5Rα（贝那利珠单抗）治疗的重症哮喘患者样本。瑞典队列（7 例患者，治疗 4 - 13 个月）数据显示，治疗后患者血液肥大细胞祖细胞频率显著降低，同时伴随嗜酸性粒细胞减少和哮喘控制测试（ACT）评分改善趋势。斯洛文尼亚队列（10 例患者，治疗 20 - 37 个月）进一步证实，治疗后血液肥大细胞祖细胞和嗜酸性粒细胞数量显著下降，ACT 评分显著提高，且吸入糖皮质激素剂量减少 50%，提示长期靶向 IL-5 通路可稳定调控肥大细胞祖细胞群体并改善临床结局。
合并两个队列的数据发现，美泊利单抗和贝那利珠单抗均可独立降低肥大细胞祖细胞水平，且治疗后剩余祖细胞中 IL-5Rα⁺比例显著升高（斯洛文尼亚队列从 4% - 45% 升至 32% - 95%），可能反映祖细胞对 IL-5 信号缺失的适应性应答。此外，治疗后患者 Th2 细胞比例及 Th2/Th1 比值下降，提示 IL-5 通路抑制可能同时调控适应性免疫与固有免疫细胞群体。
转录组分析进一步揭示，贝那利珠单抗治疗后剩余的肥大细胞祖细胞中，p38 MAPK 和血小板衍生生长因子（PDGF）等促增殖信号通路基因表达显著下调，而泛素介导的蛋白水解等通路基因表达上调。多个与肥大细胞功能相关的基因如 IL1RL1（IL-33 受体 ST2）、ALOX5AP（白三烯合成关键基因）和 ITGA4（整合素 α4）表达降低，提示存活的祖细胞可能处于低活化状态，迁移和效应功能受损。这些发现为理解 IL-5 靶向治疗改善哮喘的机制提供了新解释：除减少嗜酸性粒细胞外，通过降低肥大细胞祖细胞数量及功能活性可能也是重要作用途径。
本研究系统阐明了 IL-5 通路对肥大细胞祖细胞的调控作用，发现 IL-5Rα 在哮喘患者肥大细胞及其祖细胞中表达上调，IL-5 可直接促进祖细胞存活和增殖，而靶向 IL-5/IL-5Rα 治疗可减少循环肥大细胞祖细胞数量并改变其功能表型。这些发现提示，IL-5 通路不仅通过调控嗜酸性粒细胞，还可能通过影响肥大细胞祖细胞群体参与哮喘病理过程，为解释 IL-5 靶向治疗的临床获益提供了新机制。
未来研究需进一步验证组织肥大细胞数量是否随循环祖细胞减少而下降，并探索 IL-5 与其他肥大细胞调控因子的相互作用，以更全面地理解肥大细胞在哮喘中的调控网络。这些发现也为开发同时靶向嗜酸性粒细胞和肥大细胞的联合治疗策略提供了理论基础，有望进一步提高重症哮喘的治疗效果。
营业执照（三证合一） 