IL-6 信号通路在免疫炎症性皮肤病中的病理作用及靶向治疗研究进展

一、IL-6 的生物学特性及其信号转导机制

 

经典信号转导途径：IL-6 首先与膜结合型 IL-6 受体（mIL-6R）结合形成复合物，随后该复合物与跨膜糖蛋白 gp130（CD130）二聚体相互作用，激活下游 JAK/STAT、MAPK 和 PI3K/AKT 等信号通路。mIL-6R 的表达主要局限于肝细胞、某些白细胞亚群和巨噬细胞等特定细胞类型。

反式信号转导途径：可溶性 IL-6 受体（sIL-6R）与 IL-6 结合后，能够激活广泛表达 gp130 的细胞，显著扩大了 IL-6 的生物活性范围。

 

 

在急性期反应中，刺激肝细胞产生 C 反应蛋白（CRP）、血清淀粉样蛋白 A（SAA）和纤维蛋白原等急性期蛋白；

在免疫调节方面，促进 B 细胞分化为浆细胞，调节 Th17/Treg 细胞平衡，并影响巨噬细胞极化；

在造血系统中，参与造血干细胞的维持和分化；

在代谢方面，影响脂质代谢和胰岛素敏感性；

此外，还参与骨代谢平衡、血管生成和组织修复等过程。

 

二、IL-6 在皮肤病理生理过程中的作用

 

 

促炎作用：IL-6 通过诱导血管内皮细胞表达粘附分子（如 ICAM-1、VCAM-1），促进白细胞向炎症部位募集；同时刺激多种促炎细胞因子（如 IL-1β、TNF-α）和趋化因子的产生，放大炎症反应。

影响屏障功能：IL-6 可抑制角质形成细胞分化相关蛋白（如兜甲蛋白、丝聚蛋白）的表达，破坏皮肤屏障完整性。

参与纤维化：在系统性硬化症等纤维化性皮肤病中，IL-6 通过激活成纤维细胞，促进胶原合成和细胞外基质沉积。

调节自身免疫：IL-6 促进自身反应性 B 细胞分化为浆细胞，增加自身抗体产生；同时通过影响 Treg/Th17 平衡，打破免疫耐受。

 

三、靶向 IL-6/IL-6R 的治疗策略及其作用机制

 

 

阻断信号转导：与 IL-6 或 IL-6R 特异性结合，阻止 IL-6/IL-6R/gp130 复合物的形成，抑制下游信号通路激活。

调节免疫细胞功能：减少自身抗体产生，调节 Th17/Treg 平衡，抑制病理性免疫反应。

减轻炎症反应：降低 CRP、SAA 等急性期反应蛋白水平，减少促炎细胞因子产生。

影响组织重塑：在纤维化性疾病中，抑制成纤维细胞活化和胶原过度沉积。

 

四、IL-6 靶向治疗在特定皮肤病中的应用

1. 系统性硬化症（SSc）

2. 成人 Still 病（AOSD）

3. 白塞病（BD）

4. 其他炎症性皮肤病

系统性红斑狼疮（SLE）：IL-6 通过促进自身抗体产生和狼疮肾炎发展参与疾病进程。初步临床研究显示，IL-6 抑制剂可能改善 SLE 患者的关节炎症状和血清学指标。

银屑病性关节炎（PsA）：IL-6 抑制剂主要改善关节症状，对皮损效果不明显。

特应性皮炎（AD）：个案报道提示托珠单抗可能对部分难治性患者有效，但需要更多证据支持。

五、安全性与耐受性考量

 

感染风险：尤其是上呼吸道感染、肺炎和皮肤软组织感染，严重者可出现败血症。

胃肠道反应：可能增加憩室炎和肠穿孔的风险。

实验室异常：常见中性粒细胞减少、血小板减少、肝功能异常和血脂升高。

输液反应：包括发热、皮疹、头痛等。

恶性肿瘤：长期使用可能略微增加恶性肿瘤风险，特别是非黑色素瘤皮肤癌。

 

 

治疗前应筛查结核、乙肝等潜在感染；

活动性感染患者禁用；

定期监测血常规、肝功能和血脂；

对于有憩室炎病史的患者需谨慎使用；

注意与其他免疫抑制剂的协同作用。

六、未来研究方向与展望

 

精准治疗策略：开发预测治疗反应的生物标志物，实现个体化治疗。

联合治疗方案：探索与其他靶向药物（如 JAK 抑制剂、IL-17 抑制剂）的联合使用。

新型制剂研发：开发长效制剂、局部给药系统或双特异性抗体。

扩大适应症范围：在更多皮肤病中验证疗效，如硬皮病样移植物抗宿主病、嗜中性皮病等。

长期安全性评估：建立更完善的长期随访数据，特别是关于感染、恶性肿瘤和心血管风险的评估。