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IL-8 的分子特征及其在炎症相关疾病中的研究进展
在复杂的炎症调控网络中，白细胞介素 - 8（IL-8）作为 CXC 趋化因子家族的重要成员，通过特异性趋化中性粒细胞参与炎症反应，在宿主防御和炎症性疾病发生发展中发挥核心作用。IL-8 的异常表达与多种炎症相关疾病的病理进程密切相关，使其成为炎症性疾病治疗的重要潜在靶点。深入阐明 IL-8 的分子特征、信号传导机制及其在疾病中的作用，对于开发靶向 IL-8 的新型治疗策略具有重要意义。本文系统综述 IL-8 的分子结构特征、信号传导机制、在炎症反应中的调控作用、与疾病的关联及靶向治疗研究进展，为炎症相关疾病的基础研究和临床转化提供参考。
一、IL-8 的分子特征与表达分布
IL-8 作为典型的 CXC 趋化因子，具有独特的基因结构和蛋白特征，其表达分布呈现炎症依赖性和细胞广泛性的特点。
IL-8 的编码基因（IL8）定位于人类 4 号染色体 q12-21 区域，基因组全长约 1.6kb，包含 4 个外显子和 3 个内含子的保守结构。基因启动子区域含有丰富的炎症反应元件，包括核因子 κB（NF-κB）、激活蛋白 - 1（AP-1）等转录因子结合位点，这些调控元件在炎症刺激下被迅速激活，启动 IL-8 的转录表达。IL-8 基因编码产生由 99 个氨基酸残基组成的前体蛋白，包含 N 端 20 个氨基酸的信号肽序列，在分泌过程中经蛋白酶剪切去除信号肽，形成成熟的分泌型蛋白。
成熟 IL-8 蛋白存在多种活性形式，主要包括 77 个氨基酸（残基 23-99）和 72 个氨基酸（残基 28-99）两种主导形式，其中 72 个氨基酸形式由丝氨酸蛋白酶（如纤溶酶、凝血酶等）进一步水解产生，含量可达 77 个氨基酸形式的 10 倍，具有更高的稳定性和生物学活性。通过结构生物学研究发现，IL-8 的三维结构为典型的二聚体构象，每个单体包含一条长约 24Å 的反平行 α 螺旋，两个单体对称排列形成功能单位，这种结构特征是其与受体结合的重要基础。
IL-8 的表达具有广泛的细胞来源，主要由非免疫细胞和免疫细胞在炎症刺激下产生。免疫细胞中，单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等可在脂多糖（LPS）、TNF-α 等刺激下合成 IL-8；非免疫细胞包括内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、肝细胞等也具有较强的 IL-8 分泌能力。值得注意的是，血小板可将 IL-8 预先储存在颗粒中，在炎症刺激下快速释放，参与急性炎症的早期启动。IL-8 的表达严格依赖炎症信号调控，生理状态下表达极低，炎症刺激后迅速上调，这种表达模式使其能够精准响应感染和组织损伤。
二、IL-8 在炎症反应中的核心作用
IL-8 作为强效中性粒细胞趋化因子，在急性炎症反应中扮演关键角色，通过招募和激活中性粒细胞参与宿主防御和组织修复过程，其功能缺失会导致炎症清除能力下降和感染易感性增加。
在中性粒细胞募集过程中，IL-8 通过梯度浓度效应引导中性粒细胞定向迁移至炎症部位。当组织受到感染或损伤时，局部细胞迅速分泌 IL-8，形成由炎症部位向周围组织递减的浓度梯度。中性粒细胞通过表面表达的 IL-8 受体感知这种浓度差异，沿梯度方向向炎症中心迁移，这一过程是中性粒细胞浸润炎症组织的关键驱动力。研究表明，IL-8 对中性粒细胞的趋化活性显著强于其他 CXC 趋化因子，在中性粒细胞募集过程中发挥主导作用。
IL-8 不仅介导中性粒细胞迁移，还能激活中性粒细胞的多种效应功能。与受体结合后，IL-8 可诱导中性粒细胞发生形态改变，促进细胞粘附分子（如整合素）的表达和活化，增强中性粒细胞与血管内皮细胞的粘附能力，为其穿越血管内皮进入炎症组织奠定基础。同时，IL-8 能激活中性粒细胞的呼吸爆发，促进活性氧物质（ROS）的产生，增强其杀菌能力；还可诱导中性粒细胞释放溶酶体酶和炎症介质，扩大炎症反应，增强宿主对病原体的清除能力。
在炎症消退和组织修复过程中，IL-8 也发挥重要调控作用。研究发现，IL-8 可通过促进血管内皮细胞增殖和迁移参与新生血管形成，为炎症部位提供营养支持；同时能调节成纤维细胞的活性，促进胶原合成，参与组织修复过程。这种从炎症启动、病原体清除到组织修复的全程调控作用，使 IL-8 成为连接炎症反应各阶段的关键分子。
三、IL-8 的受体与信号传导机制
IL-8 的生物学功能通过与细胞膜表面的特异性受体结合并激活下游信号通路实现，受体的特异性和信号传导的复杂性决定了 IL-8 作用的精准性和多样性。
人类 IL-8 受体属于 G 蛋白偶联受体（GPCR）超家族中的 CXC 趋化因子受体家族，主要包括 CXCR1 和 CXCR2 两种亚型。CXCR1 为 IL-8 的高特异性受体，除 IL-8 外仅与 CXCL5、CXCL6 有较低亲和力；CXCR2 则为多配体受体，可与 CXCL1-3、CXCL5-8 等多种 CXC 趋化因子结合，参与更广泛的炎症调控。两种受体均为由 350-360 个氨基酸组成的七次跨膜蛋白，通过与 IL-8 结合传递信号，但其组织分布和功能存在一定差异，CXCR1 主要表达于中性粒细胞和单核细胞，CXCR2 则在中性粒细胞、内皮细胞、上皮细胞等多种细胞中表达。
IL-8 与 CXCR1/CXCR2 结合后，通过 G 蛋白介导的信号传导机制激活下游信号通路。受体结合后触发异源三聚体 G 蛋白解离为 Gα 亚基和 Gβγ 复合物，其中 Gβγ 复合物作为主要信号分子激活下游效应器。Gβγ 可激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶 γ（PI3Kγ），催化磷脂酰肌醇 - 4,5 - 二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇 - 3,4,5 - 三磷酸（PIP3），进而激活 Akt 等激酶和 Rac、Rho 等小 GTP 酶，调控细胞骨架重组和细胞迁移。同时，Gβγ 可激活磷脂酶 Cβ（PLCβ），水解 PIP2 产生肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG），IP3 诱导细胞内钙离子释放，DAG 激活蛋白激酶 C（PKC），最终导致中性粒细胞脱颗粒和呼吸爆发。
这些信号通路的协同作用，使 IL-8 能够高效介导中性粒细胞的迁移、活化和效应功能发挥，在炎症反应中形成完整的信号调控网络。
四、IL-8 在疾病中的病理作用
IL-8 的异常表达或信号失调与多种炎症相关疾病的发生发展密切相关，其表达水平常与疾病严重程度和预后相关，成为疾病活动度的重要标志物。
在自身免疫性炎症疾病中，IL-8 通过过度招募中性粒细胞参与组织损伤过程。类风湿性关节炎患者的滑膜液和滑膜组织中 IL-8 水平显著升高，与中性粒细胞浸润程度正相关。IL-8 介导的中性粒细胞浸润可释放大量蛋白酶（如基质金属蛋白酶）和活性氧物质，导致关节软骨和骨组织破坏，加重关节炎症和功能障碍。银屑病皮损中 IL-8 表达显著上调，通过招募中性粒细胞至表皮，参与银屑病斑块的形成，促进角质形成细胞异常增殖，维持皮损的慢性炎症状态。
在慢性阻塞性肺病（COPD）中，IL-8 是气道炎症的关键驱动因子。吸烟等危险因素可诱导气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞大量分泌 IL-8，持续招募中性粒细胞浸润气道。中性粒细胞释放的弹性蛋白酶等可损伤气道上皮和肺实质，导致气道重塑和气流受限，加重 COPD 患者的呼吸困难症状，IL-8 水平与 COPD 急性加重频率和肺功能下降速度密切相关。
在感染性疾病中，IL-8 的过度表达可导致炎症失控和组织损伤。脓毒症患者血清 IL-8 水平显著升高，其水平与脓毒症严重程度和死亡率正相关，过度的 IL-8 介导中性粒细胞全身性激活和浸润，导致多器官功能障碍综合征（MODS）的发生。在急性肺炎中，IL-8 水平与肺部炎症程度相关，适度的 IL-8 表达有助于清除病原体，而过度表达则可导致肺组织损伤。
在肿瘤微环境中，IL-8 的作用具有双重性。一方面，IL-8 可通过招募中性粒细胞等免疫抑制细胞促进肿瘤免疫逃逸；另一方面，IL-8 能促进肿瘤血管生成和肿瘤细胞迁移，参与肿瘤侵袭和转移过程。研究发现，多种肿瘤（如非小细胞肺癌、结直肠癌）中 IL-8 高表达，与肿瘤进展和不良预后相关。
五、IL-8 靶向治疗的研究进展
基于 IL-8 在炎症相关疾病中的重要作用，靶向 IL-8 或其受体的药物研发成为炎症性疾病治疗的研究热点，多种候选药物已进入临床研究阶段。
在单克隆抗体领域，针对 IL-8 的中和抗体通过特异性结合 IL-8，阻断其与受体的相互作用，抑制中性粒细胞募集和激活。亚维药业开发的抗 IL-8 鼠单抗乳膏已获批用于治疗寻常型银屑病和亚急性湿疹，通过局部阻断 IL-8 活性，减轻皮损部位的炎症反应，临床应用显示出良好的疗效和安全性。另一款抗 IL-8 单抗在慢性支气管炎和 COPD 的 II 期临床试验中，表现出减少气道中性粒细胞浸润和改善肺功能的趋势，为进一步研究奠定基础。
靶向 IL-8 受体的小分子拮抗剂是另一类重要的研发方向。CXCR1/CXCR2 拮抗剂通过竞争性结合受体，阻断 IL-8 的信号传导，具有口服给药的优势。多个 CXCR2 拮抗剂已在类风湿性关节炎、COPD 等疾病中开展临床试验，初步结果显示其可减少中性粒细胞浸润和炎症标志物水平，改善患者症状。其中部分药物因安全性问题终止开发，但为后续药物设计提供了重要经验。
在新型疗法开发中，IL-8 靶向的 RNA 干扰药物和肽类拮抗剂也在探索中。RNA 干扰药物通过特异性沉默 IL-8 基因表达，减少 IL-8 合成；肽类拮抗剂则基于 IL-8 与受体结合的结构特征设计，可特异性阻断 IL-8 - 受体相互作用。这些新型疗法为 IL-8 靶向治疗提供了更多选择，有望克服传统药物的局限性。
尽管 IL-8 靶向治疗仍面临药物特异性、组织穿透性和长期安全性等挑战，但现有研究已证实其在炎症相关疾病治疗中的潜力，随着研究的深入，有望为炎症性疾病患者提供新的治疗选择。
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