Klotho 作为一种具有重要抗衰老功能的新型基因，自发现以来便受到医学界的广泛关注。其主要表达器官集中在肾脏、脑部和甲状旁腺，其中肾脏是 Klotho 表达最为丰富的器官，尤其在肾脏远端小管上皮细胞中呈现高表达状态。Klotho 蛋白存在两种主要形式：膜型 Klotho 和分泌型 Klotho。膜型 Klotho 主要锚定于细胞表面，通过与相应受体结合参与细胞信号传导；分泌型 Klotho 则可释放到体液中，作为一种体液因子在全身发挥作用。
在生物学功能方面，Klotho 展现出多维度的保护作用，包括强大的抗氧化能力，能够清除体内过量的活性氧自由基，减轻氧化应激损伤；显著的抗炎效应，可抑制多种炎症因子的释放，下调炎症反应；有效的抗凋亡作用，能够调节细胞凋亡相关信号通路，减少细胞异常死亡；同时，它还能抑制肾脏纤维化进程和血管钙化的发生发展。这些生物学作用均与肾脏疾病的发生、发展密切相关，因此，Klotho 被学术界公认为一种新发现的重要肾脏保护蛋白。
糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是导致终末期肾病的主要原因。在 DKD 的病理进程中，肾小管上皮细胞吸收的白蛋白会诱导炎症反应，在促进 DKD 进展中扮演关键角色，而尿白蛋白的异常排泄已被证实是加速 DKD 进展的主要驱动因素。已有研究表明，经白蛋白处理的人肾小管上皮细胞（HK-2 细胞）分泌的细胞外囊泡（EV）能够影响巨噬细胞的极化方向，进而促进 DKD 的发展。
进一步研究发现，靶向巨噬细胞中的 Klotho 可以通过减少炎症反应来减轻 DKD 的进展程度，然而，当前关于 Klotho 在调节巨噬细胞极化过程中的具体作用机制尚不明确，这一领域仍有待深入探索。值得注意的是，尿液中的 EV-miR-199a-5p 可能能够反映肾脏的炎症状态，这为 DKD 的诊断和治疗提供了新的潜在靶点。未来研究若能通过阻断 EV-miR-199a-5p 从肾小管上皮细胞向巨噬细胞的传播，或精准靶向巨噬细胞中的 Klotho，有望成为治疗 DKD 的新策略。
肾脏纤维化是各种慢性肾脏疾病进展至终末期肾病的共同病理途径，长期以来一直是国际肾脏病领域极其关注的研究热点。当前，肾脏纤维化的诊断主要依赖肾活检，这种检查方式属于创伤性操作，难以对患者进行多次重复检测以动态监测病情变化。因此，寻找能够无创且准确反映肾脏纤维化发病过程的生物标志物，成为临床上亟待解决的问题。
分析尿液或血液中的生物标志物被认为是有效诊断肾脏疾病的新方法，而 Klotho 在这方面展现出巨大潜力。分泌型 Klotho 蛋白在血液、尿液和脑脊液中均可被检测到，它在循环系统内作为一种重要的体液因子，发挥着多种生物学功能，如抑制炎症反应、抗氧化损伤、调控肾脏内离子通道的功能，以及抑制 Wnt 信号通路的过度激活、减少细胞凋亡和延缓细胞衰老等。更为重要的是，Klotho 蛋白的表达水平与肾功能状态密切相关，肾功能受损时，Klotho 表达往往呈现下降趋势，这为临床上肾脏疾病的早期诊断、病情评估提供了全新的生物标志物选择。
此外，在急性肾损伤（AKI）后肾脏纤维化的研究中发现，降低肾组织中 Klotho 基因启动子的甲基化率，能够上调 Klotho 蛋白的表达水平，从而减轻 AKI 后的肾脏纤维化程度，这一发现为寻找临床治疗肾脏纤维化的新靶点提供了重要的新思路。
慢性肾脏病（CKD）是一种进行性发展的肾脏疾病，Klotho 作为肾脏的重要保护因子，在 CKD 的发生发展中具有关键作用，但其具体的保护机制研究尚不十分明确，目前认为可能涉及抗氧化、抗凋亡、抗衰老和促进血管新生等多种机制。临床研究发现，在 CKD 患者中，Klotho 的蛋白表达水平显著下降，在其他伴有血管早衰的疾病如高血压和糖尿病患者中也观察到类似的 Klotho 表达降低现象。尤其在透析患者以及终末期肾病患者中，肾脏组织的 Klotho 表达量仅为正常人群的 5%～15%，提示 Klotho 表达水平可能与 CKD 的进展程度密切相关。
研究证实，α-Klotho 是小鼠肾功能衰竭进展过程中的关键因素，其过表达能够有效防止肾髓质的恶化和肾皮质变薄。在药物干预方面，PPARγ 受体激动剂、血管紧张素 Ⅱ-Ⅰ 型受体拮抗剂、维生素 D 受体激动剂（VDRA）和雷帕霉素等药物，已被证实可在离体或在体水平上调 Klotho 的表达，因此，临床上通过增加内源性 Klotho 水平可能成为治疗 CKD 相关疾病的新策略。
在急性肾损伤（AKI）中，AKI 能够诱导肾脏及内分泌系统中 Klotho 表达的短暂而严重降低。相关研究表明，啮齿类动物发生 AKI 时，其血液及尿液中的 Klotho 蛋白浓度会明显下降，且 Klotho 蛋白表达的降低是肾损伤后最先出现的变化之一，这种降低可随着肾功能的恢复而逆转，这说明 AKI 在一定程度上是一种短暂的 Klotho 缺失过程，Klotho 有望成为 AKI 早期诊断和病情监测的潜在生物标志物。
血管钙化是指钙磷复合物（主要为羟基磷灰石）在血管壁的异位沉积，主要包括内膜钙化和中膜钙化两种类型。其中，中膜钙化多见于慢性肾脏病（CKD）患者、衰老人群以及糖尿病患者，尤其在慢性肾衰患者中，血管钙化的进程明显加快，且程度更为严重，导致血管僵硬度增加，是血液透析患者重要的致死因素之一。
大量实验研究为 Klotho 在血管钙化中的作用提供了有力证据。在 Klotho 基因杂合子（Kl+/-）小鼠和野生型小鼠构建的 CKD 模型中，均出现了大量的软组织钙化和血管钙化，发生钙化的器官主要集中在主动脉和肾脏；而在 Klotho 转基因小鼠的 CKD 模型中，则未观察到钙化现象的发生，这一事实直接证明了 Klotho 能够有效减轻血管钙化的发生。此外，Klotho 转基因小鼠的 CKD 模型中未出现高磷血症，提示 Klotho 可能是一种促进尿磷外排的蛋白，其通过促进尿磷排泄，维持体内磷代谢平衡，这可能是 Klotho 抑制血管钙化的重要机制之一。
综合当前研究来看，Klotho 作为一种重要的肾脏保护蛋白，在多种肾脏疾病及血管钙化的发生发展中发挥着关键作用，其研究价值日益凸显。在诊断方面，Klotho 在血液和尿液中的表达水平与肾脏疾病的进展密切相关，可能在不久的将来，血液 / 尿液 Klotho 的临床检测将会得到普及，为肾脏疾病乃至心血管疾病的早期诊断、病情评估和预后判断提供重要依据。
在治疗方面，Klotho 有望成为肾病治疗的新靶点。通过多种手段增加内源性 Klotho 的表达，如开发特异性药物上调 Klotho 基因表达或抑制其降解，或外源给予 Klotho 蛋白、Klotho 相关多肽等，这些疗法可能对治疗肾脏疾病、血管钙化和高磷血症等具有潜在的重要意义。
未来研究还需进一步深入探索 Klotho 在不同肾脏疾病中的具体作用机制，明确其上下游信号通路，为精准靶向治疗提供理论基础；同时，开展更多高质量的临床转化研究，验证 Klotho 相关诊断指标和治疗策略的有效性和安全性，推动 Klotho 从基础研究走向临床应用，为肾脏疾病的防治开辟新的途径。
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