膜性肾病中的 NCAM-1：发病机制与治疗进展

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膜性肾病（MN）是一种以肾小球损伤为特征的组织学模式，其典型表现为电子致密物沉积于肾小球基底膜上皮下区域，是成人肾病综合征的常见病因之一。在过去十余年间，MN 的发病机制研究和治疗手段探索取得了重大突破。截至目前，科研人员已鉴定出十余种相关靶抗原，其中神经细胞黏附分子 1（NCAM-1）是备受关注的重要抗原之一，为 MN 的病因研究和临床诊疗提供了新的视角。

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一、膜性肾病的靶抗原家族与 NCAM-1 的作用

膜性肾病的发病与机体针对肾小球足细胞或基底膜抗原产生自身抗体密切相关，这些靶抗原的发现是理解 MN 发病机制的关键。目前已发现的十余种靶抗原包括 PLA2R、THSD7A、EXT1/EXT2、NELL-1、SEMA3B、PCDH7、FAT1、NCAM-1、TGFBR3、HTRA1、CNTN1、NTNG1 等。其中，NCAM-1 作为一种细胞黏附分子，在细胞间识别、信号传导及组织发育等过程中发挥重要作用。在 MN 患者中，NCAM-1 作为靶抗原引发机体免疫反应，导致抗体与其结合并形成免疫复合物沉积于肾小球基底膜，进而启动补体系统激活、足细胞损伤等一系列病理过程，最终引发蛋白尿等临床症状。对 NCAM-1 等靶抗原的深入研究，为阐明 MN 的免疫发病机制奠定了基础，也为精准靶向治疗提供了潜在靶点。

二、膜性肾病治疗的临床研究进展

近年来，针对 MN 的治疗开展了多项重要临床研究，为临床治疗决策提供了有力依据。GEMRITUX 试验评估了利妥昔单抗（RTX）与安慰剂（RASi）在 6 个月时的完全或部分缓解率，尽管 6 个月时主要终点未获阳性结果，但延长随访后发现 RTX 的缓解率显著更高。MENTOR 试验比较了 RTX 与环孢素的疗效，结果显示 6 个月时 RTX 组免疫缓解率更高（52% vs 28%），12 个月时两组完全或部分缓解率无显著差异（60% vs 52%），而 24 个月时 RTX 组仍有更多患者处于缓解状态（60% vs 20%），主要原因是停用环孢素后大量复发，表明 RTX 在维持缓解方面更具优势。

STARMEN 试验比较了他克莫司后 RTX 的序贯治疗方案与皮质类固醇和口服环磷酰胺的周期交替治疗方案，24 个月时皮质类固醇 - 环磷酰胺治疗的完全或部分缓解率（84%）优于他克莫司 - RTX 组（58%），完全缓解率也明显更高（60% vs 26%）。RI-CYCLO 试验评估 RTX 与皮质类固醇 - 环磷酰胺诱导缓解的效果，12 个月时 RTX 组完全缓解率较低（16% vs 32%），但 24 个月时两组完全缓解和复发情况无明显差异（35% vs 42%，22% vs 13%）。这些研究为 MN 治疗方案的选择提供了重要参考。

三、难治性膜性肾病的管理与挑战

尽管 RTX 和皮质类固醇 - 环磷酰胺等治疗手段提高了 MN 的缓解率，但仍有 20%-30% 的病例为 refractory 膜性肾病。对于循环 PLA2R 抗体阳性的患者，若经适当免疫抑制治疗 3 个月后仍存在肾病综合征，或抗体水平无下降甚至升高，则高度提示为难治性疾病。KDIGO 2021 指南对 MN 治疗流程提出建议，当初始治疗失败时，二次治疗需依据肾功能严重程度选择方案。若选用 RTX 作为二线治疗，应在 3 个月后评估疗效；对于对 RTX 和环磷酰胺均无反应的患者，建议参与实验性治疗试验。难治性 MN 的治疗仍面临诸多挑战，亟需更新的治疗方法。

四、膜性肾病的新兴治疗手段

针对难治性 MN，多种新兴治疗手段为患者带来新希望。在抗 CD20 单抗领域，除 RTX 外，Ofatumumab（OFA）作为 I 型人源化抗 CD20 单抗，识别 CD20 的小环和大环，且具有改善的补体介导细胞毒性；Obinutuzumab（OBI）作为高效 II 型人源化抗 CD20 单抗，在 B 细胞耗竭方面表现更优。蛋白酶体抑制剂如硼替佐米可靶向耗竭产生抗体的浆细胞，第二代抑制剂如卡非佐米等也在探索中。

抗 CD38 抗体如达雷妥尤单抗可清除脾脏、骨髓及组织中的浆细胞，Isatuximab 和 felzartamab 等新型药物也在研究中。贝利尤单抗通过靶向 B 淋巴细胞刺激剂（BLyS）抑制自身反应性 B 细胞，一项小型研究显示其可减少蛋白尿和降低 PLA2R 抗体滴度。抗补体疗法如 iptacopan（B 因子抑制剂）和 Narsoplimab（MASP-2 抑制剂）基于补体参与 MN 发病的机制开发。免疫吸附疗法可去除血液中的特异性抗体，与免疫抑制联合使用可能提高疗效。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂通过抑制 B 细胞发育、存活和活化发挥作用，在自身免疫性疾病中潜力巨大。嵌合自身抗体受体 T 细胞（CAAR-T）疗法和 Sweeping 抗体技术作为新兴策略，为精准清除致病 B 细胞和循环抗原提供了新方向。

结论

近十余年来，随着对 MN 发病机制理解的深入，其治疗取得显著进步，多种靶向治疗药物和新兴技术不断涌现，提高了患者的肾脏缓解率。NCAM-1 等靶抗原的发现为 MN 的精准诊疗奠定基础，而针对 B 细胞、浆细胞、补体系统等的新兴治疗手段，有望改善难治性 MN 患者的预后。未来，随着研究的不断深入，MN 的治疗将迈向更精准、更有效的方向，为患者带来更多获益。

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参考文献

[1] Sethi S，Beck LH，Glassock RJ，等。梅奥诊所关于膜性肾病的共识报告：一种新的分类建议[J]。梅奥诊所学报，2023年。
[2] 大汉K，Debiec H，Plaisier E，等。利妥昔单抗治疗重症膜性肾病：6个月延长随访试验[J]。美国肾脏病学会杂志，2016，28（1）：348-358。