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在肿瘤治疗领域，抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）凭借靶向性与杀伤性的双重优势成为研究热点。ADC 通过特定生化连接子将高度靶向的单克隆抗体与细胞毒性化疗药物偶联，实现 “靶向化疗”，在肿瘤部位精准释放细胞毒性药物，既发挥强效抗肿瘤作用，又降低对正常组织的损伤。目前 ADC 药物的热门靶点包括 HER2、EGFR、CLDN18.2 等成熟靶点，而 Nectin-4 作为理想的抗肿瘤新靶点，近年来受到广泛关注，为肿瘤治疗带来新希望。
一、Nectin-4 靶点的生物学特征
Nectin-4 是跨膜蛋白，属于 nectin 家族成员，在细胞间连接和信号传导中发挥重要作用。正常生理状态下，其在人体组织中表达水平较低，主要局限于胚胎组织和部分上皮组织。但在多种恶性肿瘤中，Nectin-4 呈现异常高表达，尤其在尿路上皮癌中表达显著，这使其成为肿瘤靶向治疗的理想候选靶点。Nectin-4 的高特异性表达为 ADC 药物的精准靶向提供分子基础，通过抗体与 Nectin-4 的特异性结合，可实现药物在肿瘤部位的高效富集。
尿路上皮癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，起源于膀胱尿路上皮，占膀胱癌的 90% 以上。2020 年全球新增尿路上皮癌病例达 51.6 万例，其中中国新增约 7.7 万例；预计到 2025 年，全球新增病例数将增至 58.6 万例，中国约 9.1 万例。尿路上皮癌传统治疗以铂类药物为基础的联合化疗为主，但对于铂类耐药患者，抗 PD-L1 检查点抑制剂免疫治疗的反应率平均仅约 20%，患者面临治疗困境。Nectin-4 在尿路上皮癌中的高表达，使其成为该类肿瘤治疗的关键靶点。
二、Nectin-4 靶向 ADC 药物 Enfortumab Vedotin 的研发与应用
目前全球针对 Nectin-4 靶点的产品较少，仅有一款 ADC 产品 Enfortumab Vedotin（商品名 Padcev）获批上市。该药物由人类抗 Nectin-4 单克隆抗体与细胞毒性微管破坏剂单甲基奥瑞他汀 E（MMAE）通过蛋白酶水解连接子偶联而成。其作用机制为：注射后通过抗体与肿瘤细胞表面的 Nectin-4 特异性结合，使药物在肿瘤部位富集；随后连接子被蛋白酶水解，释放 MMAE，破坏肿瘤细胞的微管结构，诱导细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。
Enfortumab Vedotin 的适应症获批历程逐步拓展。2019 年 12 月，美国 FDA 基于 EV201 研究队列 1 结果，批准其用于治疗既往接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。该研究显示，128 例入组患者的客观缓解率（ORR）达 42%，完全缓解率（CR）9%，中位生存时间接近 1 年，对免疫检查点抑制剂无效或肝转移患者的 ORR 分别为 38% 和 36%。
2021 年 7 月，FDA 基于 EV201 研究队列 2 结果，批准其用于不适宜顺铂治疗但接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的患者。91 例入组患者中，ORR 为 52%，CR 达 20%，中位缓解持续时间（DOR）10.9 个月，中位无进展生存期（PFS）5.8 个月，中位总生存期（OS）14.7 个月。2022 年 4 月，该药物获欧盟批准上市，随后在日本也获批应用。
2023 年 4 月，基于 Ib/II 期 KEYNOTE-869 研究结果，FDA 加速批准其与帕博利珠单抗（PD-1 单抗）联合用于一线治疗不适合顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌，这是首款获批的 PD-1 与 ADC 联合疗法。合并疗效分析显示，121 例患者的 ORR 达 68%，CR 12%，部分缓解（PR）55%，剂量递增队列 + 队列 A 的中位 DOR 达 22.1 个月。目前《美国国立综合癌症网络膀胱癌临床实践指南 2023 v2》已将该联合方案列为优选推荐。
2023 年 3 月，中国国家药监局药品审评中心受理了 Enfortumab Vedotin 的上市许可申请，基于 EV-203 试验数据。该试验作为全球研究的桥接试验，证实其在中国患者中的疗效、安全性和药代动力学特征与全球数据一致，主要终点 ORR 达到统计学意义。Ⅲ 期 EV-301 试验长期随访结果进一步显示，与化疗组相比，Enfortumab Vedotin 组中位 OS 显著延长 3.97 个月（12.91 个月 vs 8.94 个月），PFS 也显著改善（5.55 个月 vs 3.71 个月），多数亚组均可见生存获益。
三、Nectin-4 靶向药物的研究进展与未来展望
Enfortumab Vedotin 的推荐用法为每 28 天一个周期，第 1、8、15 天静脉输注 1.25 mg/kg（最大剂量 125 mg），输注时间 30 分钟，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，需注意避免静脉推注、与其他药品混合使用，以及在中度或重度肝功能不全患者中使用。
目前全球在研的 Nectin-4 靶向药物已达 25 款，其中 8 款进入临床开发阶段。除 Enfortumab Vedotin 外，3 款进入临床研究的 Nectin-4 ADC 候选药物均由中国药企自主研发，包括迈威生物的 9MW2821、百奥泰的 BAT8007、石药集团的 SYS6002，科伦博泰的 SKB410 也已获批临床。这些药物的研发将进一步丰富 Nectin-4 靶向治疗的选择，为尿路上皮癌等肿瘤患者带来更多希望。
随着研究深入，Nectin-4 作为肿瘤治疗新靶点的价值不断凸显，以 Enfortumab Vedotin 为代表的 ADC 药物在尿路上皮癌治疗中展现显著疗效，联合治疗方案进一步拓展应用场景。未来，随着更多临床研究开展，Nectin-4 靶向药物的适应症有望扩大，疗效和安全性将不断优化，为肿瘤患者的精准治疗提供更有力的支持。
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