Nectin 家族的免疫调控机制及其在肿瘤中的作用

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Nectin 家族与 Nectin-like 分子（Necl）作为一类重要的细胞粘附分子，在机体生理与病理过程中发挥多重作用。它们通过不依赖 Ca²⁺的方式介导细胞粘附，广泛参与上皮细胞连接维持、神经元突触形成等基础生理过程。

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一、Nectin 家族的免疫调节网络构建

尽管细胞粘附是 Nectin 家族的核心功能，但近年研究揭示其在免疫调控中的关键作用。该家族分子通过与免疫细胞表面受体的相互作用，形成复杂的共刺激与共抑制信号网络。其中，CD155（Necl5/PVR）和 CD112（Nectin-2/PVRL2）是共刺激分子 CD226（DNAM-1）的重要配体，同时也是共抑制分子 TIGIT 的配体；CD155 与 CD111（Nectin-1）还可结合 CD96，CD112 则能与 CD112R（PVRIG）相互作用。这些受体 - 配体对通过信号平衡调控 T 细胞与 NK 细胞的激活状态，红色标识的 TIGIT、CD112R 传递抑制信号，绿色的 CD226 介导激活信号，灰色的 CD96 则兼具双重调控潜能，共同构成精细的免疫调节机制。

二、Nectin 家族的分子互作特征

结构生物学研究揭示了 Nectin 家族分子的保守结合模式：Nectin 分子通过胞外远端的 D1 结构域形成同源二聚体，而受体与配体间则以 1:1 摩尔比通过 D1 结构域形成异二聚体。亲和力测定显示，这些相互作用多达到纳摩尔级强度，但不同配体间存在显著差异。例如 TIGIT 与 CD155 的亲和力显著高于 CD226 与 CD155 的结合，CD112 与 CD112R 的亲和力也高于其与 CD226 的结合。这种亲和力差异为竞争性结合提供了基础，而细胞膜表面分子的时空表达模式、表达水平及二聚体形成状态，进一步增加了信号调控的复杂性，使 Nectin 家族能够根据微环境变化灵活调节免疫应答强度。

三、关键成员 CD155 的肿瘤调控作用

CD155 作为 Nectin 家族的重要成员，不仅是脊髓灰质炎病毒受体，更在肿瘤发生发展中扮演关键角色。其存在跨膜型（α、δ 亚型）与分泌型（β、γ 亚型）两种形式，肿瘤细胞中 CD155 常异常高表达，且与肿瘤恶性程度密切相关 —— 在黑色素瘤、血液瘤及多种实体瘤中，CD155 高表达患者往往伴随肿瘤侵袭性增强、淋巴结转移率升高及预后不良。

CD155 通过多重机制促进肿瘤进展：跨膜型 CD155 的 α 亚型借助胞内 ITIM 结构域募集 SHP-2 磷酸酶，启动抑制性信号通路，促进细胞增殖与迁移；分泌型 CD155 可干扰 NK 细胞功能，降低肿瘤免疫监视。同时，CD155 通过与 TIGIT、CD226 等受体的相互作用调控免疫微环境 —— 高表达的 CD155 更易结合 TIGIT 传递抑制信号，削弱 T 细胞与 NK 细胞的细胞毒性，导致肿瘤免疫逃逸。其在肿瘤组织中广泛均匀的表达模式提示其表达受基因调控，为靶向治疗提供了稳定靶点。

四、CD112 与 CD226 的免疫功能及临床意义

CD112（Nectin-2）作为另一种核心粘附分子，在急性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤等多种肿瘤中高表达，与胆囊癌等肿瘤的侵袭转移及不良预后相关。其通过结合 CD226 传递共刺激信号，增强 NK 细胞介导的细胞毒性；同时可与 TIGIT 结合，但亲和力较低。2016 年发现的 CD112R 为 CD112 的抑制性受体，进一步拓展了其免疫调控网络，为理解 CD112 高表达肿瘤的免疫逃逸机制提供了新视角。

CD226 作为关键共刺激分子，通过与 CD155/CD112 结合维持 T 细胞与 NK 细胞的杀伤活性。CD226 缺陷小鼠抗肿瘤能力显著下降，而肿瘤患者中 CD226 表达下调常伴随免疫细胞功能耗竭。研究发现肿瘤细胞高表达 CD155 可能通过竞争性结合导致 CD226 表达降低，这一机制可能是肿瘤免疫逃逸的重要原因，但具体调控细节仍有待深入探索。