肿瘤靶点 ROR1 的研究进展与临床应用前景

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ROR1（受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1）属于受体酪氨酸激酶（RTKs）超家族中的受体酪氨酸激酶样孤儿受体亚家族，因最初发现时配体未知而得名，后证实其通过与 Wnt 家族蛋白结合激活信号通路，在细胞通讯、增殖、分化及存活调控中发挥关键作用。

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一、ROR1 的结构特性与分子特征

ROR1（受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1）属于受体酪氨酸激酶（RTKs）超家族中的受体酪氨酸激酶样孤儿受体亚家族，因最初发现时配体未知而得名，后证实其通过与 Wnt 家族蛋白结合激活信号通路，在细胞通讯、增殖、分化及存活调控中发挥关键作用。该家族以保守且独特的激酶域为特征，在人类激酶组系统发育树中具有明确的进化地位。

ROR1 编码基因定位于染色体 1p31.3，全长 2812bp，编码含 937 个氨基酸的 I 型跨膜受体蛋白。其结构具有典型的跨膜受体特征：胞外区包含免疫球蛋白样结构域、卷曲蛋白结构域（FZD）和近膜 kringle 结构域，其中 FZD 结构域参与 Wnt 通路信号传导，kringle 结构域负责识别 Wnt 配体并介导大分子相互作用；胞内区包含酪氨酸激酶结构域（TKD）、两个富含丝氨酸 / 苏氨酸结构域（S/TRD）和一个富含脯氨酸结构域（PRD）。值得注意的是，ROR1 存在四种亚型，其中完整细胞膜受体（105kD）及其糖基化形式（130kD）在肿瘤组织中高表达，是研究重点；而截短变体（64kD）主要分布于细胞核，与肿瘤发生关联较弱。

关于 ROR1 的激酶活性存在争议，因其激酶结构域保守基序存在关键替换，导致 ATP 结合能力和催化活性缺失，被归类为假激酶。通过与 ROR2、FLT3 等典型酪氨酸激酶的序列比对证实，其激酶结构域的功能缺陷使其无法通过传统激酶机制传递信号，提示其可能通过非激酶依赖方式发挥作用。

二、ROR1 介导的信号通路网络

ROR1 主要通过非典型 Wnt 信号通路发挥生物学效应，其中 Wnt5a/ROR1 信号轴是研究最为深入的通路。当 Wnt5a 与 ROR1 胞外区结合后，可激活 NF-κB 信号通路，通过 ROR1/Akt/p65 通路促进 IL-6 等促炎因子分泌，推动肿瘤细胞迁移、侵袭及上皮 - 间质转化（EMT）过程，最终促进肿瘤转移。

在 YAP/TAZ 信号通路中，Wnt5a 与 ROR1/FZD 复合物结合后，通过 Gα12/13 蛋白激活 RhoA，抑制 Lats1/2 激酶活性，导致 YAP/TAZ 去磷酸化并转位至细胞核。在核内，YAP/TAZ 与 TEAD 转录因子结合，启动细胞增殖、干细胞自我更新及肿瘤发生相关基因的转录，同时 YAP/TAZ 的转录激活可进一步上调 ROR1 表达，形成正向调控环路，该通路与肿瘤发生及化疗耐药密切相关。

三、ROR1 的组织表达模式与肿瘤相关性

ROR1 的表达具有显著的时空特异性：在胚胎发育阶段广泛表达，基因敲除可导致胚胎致死，提示其在早期发育中的不可或缺性；成年个体中，ROR1 在多数产后组织中低表达或沉默，但在脂肪组织、部分内分泌腺、胃肠道组织及未成熟 B 淋巴细胞中仍有表达。这种发育阶段特异性表达模式为肿瘤靶向治疗提供了理论基础。

在肿瘤组织中，ROR1 呈现异常高表达，广泛存在于慢性淋巴细胞白血病（CLL）、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺腺癌等多种恶性肿瘤中。研究证实，ROR1 高表达与肿瘤恶性表型密切相关：在 CLL 中，其表达水平与疾病进展及不良预后正相关，可通过激活 Rho-GTPase 促进细胞迁移；在肺癌中，ROR1 通过激活 c-Src 和 MET 通路抑制凋亡；在卵巢癌中，高表达患者复发率高达 85%，中位生存期显著缩短；在乳腺癌中，其通过激活 PI3K/AKT 通路促进疾病进展。这种肿瘤与正常组织的表达差异使 ROR1 成为极具吸引力的肿瘤特异性治疗靶点。

四、ROR1 靶向药物研发进展

单克隆抗体领域，Cirmtuzumab 是首个进入临床试验的 ROR1 靶向抗体，通过阻断配体结合及激活免疫系统发挥抗肿瘤作用，在 CLL 的 I 期临床试验中显示出良好安全性和有效性，目前针对乳腺癌、套细胞淋巴瘤（MCL）的联合试验正在进行。抗体偶联药物（ADC）方面，VLS-101 由 Cirmtuzumab 与微管抑制剂 MMAE 偶联而成，可精准靶向 ROR1 阳性肿瘤细胞并诱导凋亡，在多种实体瘤和血液肿瘤临床试验中展现潜力；NBE-002 则通过不同毒素偶联策略，在患者来源异种移植模型中显示显著活性。

双特异性 T 细胞衔接器（BiTE）如 NVG-111 可同时结合 T 细胞和 ROR1 阳性肿瘤细胞，介导 T 细胞毒性杀伤，在 CLL 和实体瘤临床前研究中效果显著。CAR-T 细胞疗法利用 ROR1 特异性单链抗体构建嵌合抗原受体，在血液系统和实体恶性肿瘤临床试验中展现强大靶向性。小分子抑制剂研发虽因激酶活性争议相对滞后，但 KAN0439834、ARI-1 等化合物已显示出抑制 ROR1 磷酸化及肿瘤细胞存活的能力，为非激酶依赖性功能调控提供新思路。

五、临床研究进展与未来展望

在血液肿瘤领域，ROR1 靶向治疗取得显著进展：CLL 中多种药物显示出减少肿瘤细胞数量的效果；MCL 中沉默 ROR1 可抑制细胞生长，联合治疗方案正在评估；弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）中，Zilovertamab vedotin 联合方案在临床试验中实现 100% 完全缓解率，成为研究亮点。实体瘤方面，针对乳腺癌、卵巢癌、肺癌的 ROR1 靶向疗法已进入临床前或早期临床阶段，为治疗难治性肿瘤提供新策略。

未来研究需聚焦于增强靶向特异性、明确下游信号网络及克服耐药机制，PROTAC 技术靶向降解 ROR1、个性化联合治疗及免疫调节策略有望成为发展方向。随着研究深入，ROR1 作为肿瘤治疗靶点的价值将进一步凸显，为恶性肿瘤的精准治疗开辟新途径。

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