ROR2靶向治疗在癌症领域的进展与前景

一、ROR2的生物学特性与肿瘤相关性

受体酪氨酸激酶样孤儿受体2（Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2，ROR2）是Wnt信号通路中的重要受体，属于ROR受体酪氨酸激酶家族。作为一种单次跨膜蛋白，ROR2在胚胎发育过程中发挥关键作用，参与骨骼、心脏和神经系统的形成。在成人组织中，ROR2的表达通常维持在较低水平，但在多种恶性肿瘤中却呈现显著过表达现象。

研究表明，ROR2的异常表达与多种癌症的进展和不良预后密切相关。在黑色素瘤中，ROR2的高表达与肿瘤侵袭性和转移潜能增强相关；在肾细胞癌中，ROR2的表达水平与疾病分期呈正相关；在骨肉瘤患者中，ROR2阳性往往预示更差的临床结局。此外，ROR2的过表达现象还广泛存在于胃肠间质瘤、结直肠癌、胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌等多种实体瘤中。

从分子机制角度看，ROR2主要通过以下途径促进肿瘤发生发展：

激活经典和非经典Wnt信号通路，促进肿瘤细胞增殖

增强上皮-间质转化（EMT）过程，提高肿瘤侵袭能力

调节细胞外基质重塑，为肿瘤转移创造有利微环境

参与肿瘤干细胞特性的维持，导致治疗抵抗

    

二、ROR2作为治疗靶点的潜力与挑战

基于ROR2在多种恶性肿瘤中的特异性表达模式，该分子已成为肿瘤靶向治疗领域备受关注的新靶点。与传统靶点相比，ROR2具有以下优势：

在多种难治性肿瘤中广泛表达，具有较广的适应症谱

在正常组织中表达受限，可能降低靶向治疗的脱靶毒性

参与多种促肿瘤信号通路，靶向干预可能产生多重抑瘤效应

然而，开发ROR2靶向疗法也面临诸多挑战。首要问题是如何解决"on-target off-tumor"效应，即药物虽然准确靶向ROR2，但仍可能影响表达ROR2的正常组织，导致不良反应。此外，ROR2在不同肿瘤间的表达异质性、下游信号通路的复杂性以及可能出现的耐药机制，都给药物开发带来了难度。

     

三、ROR2靶向治疗的策略与进展

3.1 抗体药物偶联物（ADC）策略

抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugate，ADC）技术为ROR2靶向治疗提供了重要思路。ADC通过将靶向ROR2的单克隆抗体与高效细胞毒性药物偶联，实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。理想的ROR2 ADC应具备以下特征：

高亲和力的ROR2特异性抗体

稳定的连接子，确保药物在血液循环中不提前释放

高效的内化能力，使细胞毒性药物能够有效进入肿瘤细胞

适当的药物抗体比（DAR），平衡疗效与毒性

近年来，条件激活型ADC技术为ROR2靶向治疗带来了新突破。这类ADC利用肿瘤微环境（如酸性pH、特定蛋白酶等）与正常组织的差异，实现在肿瘤部位的选择性激活，从而显著提高治疗窗口。

3.2 双特异性抗体策略

双特异性抗体是另一种有前景的ROR2靶向策略。通过同时靶向ROR2和免疫细胞表面分子（如CD3），这类药物能够将T细胞重定向至肿瘤部位，引发特异性免疫反应。与ADC相比，双特异性抗体的优势在于：

不依赖细胞毒性药物，毒性谱不同

可能诱导长期免疫记忆

对肿瘤异质性具有更好的适应性

3.3 小分子抑制剂策略

针对ROR2激酶结构域的小分子抑制剂也正在开发中。这类化合物通过阻断ROR2介导的下游信号转导发挥抗肿瘤作用。尽管开发难度较大，但小分子药物具有口服给药、组织渗透性好等独特优势。

    

四、条件激活型ROR2靶向疗法的优势

条件激活型靶向策略代表了ROR2治疗领域的重要发展方向。这类技术通过多种机制实现肿瘤特异性激活：

pH依赖性激活：利用肿瘤微环境（pH 5.3-6.7）与正常组织（pH 7.4）的pH差异，设计仅在酸性条件下与ROR2高亲和力结合的抗体变体。这种策略不依赖酶的不可逆切割，而是通过可逆的结合模式实现选择性靶向。

蛋白酶激活：通过在抗体上引入肿瘤特异性蛋白酶（如MMP、uPA等）的切割位点，实现在肿瘤部位的特异性激活。未激活的前药在正常组织中保持惰性，只有被肿瘤相关蛋白酶切割后才发挥活性。

氧化还原激活：利用肿瘤细胞内较高的还原环境，设计在还原条件下释放有效载荷的连接子化学。

条件激活型ROR2靶向疗法的主要优势包括：

显著降低对正常表达ROR2组织的影响

提高最大耐受剂量，增强抗肿瘤效果

可能克服靶点表达水平的限制

拓宽治疗窗口，提高安全性

   

五、临床转化现状与未来方向

目前，多种ROR2靶向疗法已进入临床研究阶段，其中条件激活型ADC表现尤为突出。早期临床数据显示，这类药物在头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤等适应症中展现出有前景的抗肿瘤活性和可管理的安全性特征，特别是在HPV相关恶性肿瘤中观察到了较高的疾病控制率。

未来ROR2靶向治疗的发展可能集中在以下方向：

优化条件激活技术，提高肿瘤选择性

开发新型载荷，克服现有细胞毒性药物的局限性

探索合理的联合治疗策略（如与免疫检查点抑制剂联用）

建立可靠的生物标志物体系，实现精准患者分层

扩展至更多ROR2高表达的难治性肿瘤类型

随着对ROR2生物学认识的深入和药物技术的进步，ROR2靶向治疗有望为多种恶性肿瘤患者提供新的治疗选择。特别是条件激活型策略的成功应用，可能为其他具有类似挑战的靶点开发提供重要参考。