SEK2（SAPK/ERK kinase 2）作为丝裂原活化蛋白激酶激酶（MAPKK）家族的重要成员，在细胞应激信号转导网络中扮演关键角色。其通过特异性激活下游的应激活化蛋白激酶（SAPK），参与调控细胞对氧化应激、炎症刺激及 DNA 损伤等多种外界信号的适应性反应。近年来，随着结构生物学与细胞信号转导研究的深入，SEK2 的分子机制及其在生理病理过程中的作用逐渐被揭示，为理解细胞应激调控网络及相关疾病的发生机制提供了重要线索。本文系统阐述 SEK2 的结构特征、信号通路调控机制及其在细胞功能与疾病中的生物学意义。
SEK2 属于 MAPKK 家族中的典型成员，其结构域组成与催化机制的保守性为其参与信号转导提供了分子基础。
人源 SEK2 基因定位于染色体 19p13.3，编码由 334 个氨基酸残基组成的蛋白质，分子量约 38 kDa。其一级结构包含三个核心功能域：
N 端调节域含自身抑制性序列及上游激酶的磷酸化位点（如 Ser25 和 Thr218），通过构象变化调控激酶活性；催化域属于丝氨酸 / 苏氨酸激酶结构域，包含 ATP 结合口袋（由 Gly50-Gly55 组成的 GxGxxG 基序）和底物识别位点，其中 Asp156 作为催化碱基参与磷酸基团转移；C 端延伸域含核定位信号（NLS）和蛋白相互作用序列，介导 SEK2 与下游底物或 scaffold 蛋白的结合，参与信号复合体的组装。
三维结构研究显示，SEK2 在未激活状态下呈 “闭合构象”：N 端调节域与催化域相互作用，遮蔽 ATP 结合位点；当受到上游信号激活时，调节域发生磷酸化，导致构象打开，暴露催化中心并增强与底物的结合能力。
SEK2 的催化活性依赖于自身的磷酸化激活及对下游底物的特异性识别：
激活机制方面，上游激酶（如 MEKK1、TAK1）通过磷酸化 SEK2 催化域中的 Ser25 和 Thr218 位点，诱导其构象变化，使催化中心得以暴露，进而激活激酶活性。底物识别上，SEK2 通过催化域中的特异性残基（如 Arg131、Glu148）识别下游 SAPK 家族成员（主要为 JNK 和 p38α）的活化环序列（TPY 基序），通过转移磷酸基团至 Thr 和 Tyr 残基，实现对底物的双重磷酸化激活。反应动力学显示，SEK2 对 ATP 的亲和力（Km 值约 2.5 μM）与其他 MAPKK 成员相当，但其催化效率（kcat/Km）在应激条件下可通过磷酸化修饰提升 5-10 倍，确保信号的快速传递。
SEK2 作为细胞应激信号转导的关键节点，通过整合上游刺激信号并激活下游效应分子，参与多种生理过程的调控。
SEK2 的激活受多种细胞外刺激的诱导，其上游调控网络具有高度的多样性与特异性：
应激信号中，氧化应激（如 H₂O₂处理）、紫外线照射及渗透压变化可通过激活 MEKK1-MEKK4 家族激酶，直接磷酸化 SEK2 的激活位点；炎症信号方面，肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素 - 1（IL-1）等炎症因子通过 Toll 样受体（TLR）-TAK1 信号轴，间接激活 SEK2；代谢信号中，细胞能量应激（如葡萄糖 deprivation）可通过 AMPK 介导的磷酸化修饰，增强 SEK2 与下游底物的相互作用。
此外，SEK2 的活性还受翻译后修饰的精细调控：泛素化（如由 SCF⁽β⁻ᵀᴿᶜᴾ⁾介导的 K48 连接泛素化）促进其蛋白酶体降解，而 SUMO 化（Lys165 位点）则增强其在核内的滞留与活性，形成 “激活 - 失活” 的动态平衡。
SEK2 主要通过激活 JNK 和 p38 MAPK 通路传递信号，调控细胞的应激响应与命运决定：
JNK 通路中，SEK2 介导的 JNK 磷酸化激活可促进转录因子 AP-1（c-Jun/c-Fos）的核转位，启动促凋亡基因（如 Bax、FasL）的表达，参与细胞凋亡的调控；p38 通路中，激活的 p38 通过磷酸化 ATF2、MEF2C 等转录因子，诱导炎症因子（如 IL-6、TNF-α）和应激保护基因（如 HSP27）的表达，增强细胞对逆境的适应能力；非转录调控方面，SEK2 还可通过直接磷酸化细胞质蛋白（如微管相关蛋白 Tau），参与细胞骨架重组与细胞迁移过程。
这种信号传导的多样性使 SEK2 能够根据刺激类型与强度，启动不同的细胞应答程序，体现了细胞应激调控的精准性与灵活性。
SEK2 通过调控细胞应激响应、炎症反应及细胞凋亡等过程，在机体稳态维持与疾病发生中发挥重要作用。
细胞应激适应方面，在氧化应激或 DNA 损伤条件下，SEK2 通过激活 p38 通路诱导 HSPs 的表达，增强细胞的抗氧化能力与蛋白质折叠效率，促进细胞存活；免疫炎症调控中，在巨噬细胞中，SEK2 介导的 JNK/p38 激活可促进脂多糖（LPS）诱导的炎症因子分泌，参与先天性免疫应答的启动；组织发育过程中，在胚胎发育阶段，SEK2 通过调控神经嵴细胞的迁移与分化，影响心脏与神经系统的形态发生，其功能缺失可导致小鼠胚胎致死。
SEK2 的功能异常与多种疾病的发生发展密切相关：
肿瘤领域，在肝癌、乳腺癌等恶性肿瘤中，SEK2 的高表达可通过激活 JNK 通路促进肿瘤细胞的抗凋亡能力与侵袭转移，其表达水平与患者预后呈负相关；神经退行性疾病中，阿尔茨海默病模型显示，SEK2 介导的 Tau 蛋白过度磷酸化可促进神经纤维缠结的形成，加剧神经元损伤；炎症性疾病方面，类风湿关节炎患者滑膜细胞中，SEK2 的异常激活可通过增强 p38 通路的活性，持续诱导炎症因子分泌，加重关节损伤。
近年来的研究表明，SEK2 的抑制剂（如 CC-401）在动物模型中可有效减轻炎症反应与肿瘤生长，提示其作为疾病治疗靶点的潜在价值。
随着技术手段的革新，SEK2 的研究正从分子机制向临床转化拓展，呈现出多个值得关注的方向：
结构生物学的新发现中，冷冻电镜技术揭示了 SEK2 与下游 JNK 形成的异源二聚体结构，其界面相互作用（如 SEK2 的 Arg131 与 JNK 的 Asp321）为设计特异性抑制剂提供了结构基础。同时，SEK2 与 scaffold 蛋白（如 JIP1）的复合物结构研究，揭示了信号通路空间组织的分子机制。
翻译后修饰的调控网络方面，除磷酸化外，SEK2 的 O - 糖基化（Ser12 位点）与乙酰化（Lys297 位点）对其活性的调控作用逐渐被发现，这些修饰可能通过影响其亚细胞定位或蛋白相互作用，参与应激信号的时空调控。
治疗应用的探索中，基于 SEK2 结构的虚拟筛选已发现多个新型抑制剂，其中部分化合物在动物模型中显示出良好的抗炎与抗肿瘤活性。同时，SEK2 的基因编辑研究（如 CRISPR-Cas9 介导的敲除）为阐明其在疾病中的因果关系提供了有力工具。
SEK2 作为细胞应激信号转导的关键激酶，通过整合上游刺激与激活下游通路，在细胞适应、免疫调控及组织发育中发挥不可替代的作用。其结构特征与催化机制的解析为理解 MAPK 信号网络的组织原理提供了分子基础，而其与疾病的密切关联则凸显了其作为治疗靶点的潜在价值。未来研究需进一步探索 SEK2 在不同细胞类型中的功能特异性，揭示其与其他信号通路的交叉调控机制，为开发精准靶向 SEK2 的疾病治疗策略奠定基础。
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