Sonic Hedgehog（SHH）信号通路作为胚胎发育中的关键调控网络，其异常激活与多种恶性肿瘤的发生密切相关，其中 SHH 型髓母细胞瘤（MBSHH）是该通路异常驱动的典型代表。近年来，针对 SHH 通路的靶向药物研发为 MBSHH 的治疗提供了新方向，尤其是 SMO 抑制剂 Vismodegib 的临床应用研究，揭示了分子分型指导下精准治疗的潜力。本文系统阐述 SHH 信号通路的分子机制、其在 MBSHH 中的异常特征，以及靶向治疗的临床研究进展与挑战。
SHH 信号通路通过严密的分子级联反应调控细胞增殖、分化及组织极性，其生理功能的精准实现依赖于各组分的协同作用。
SHH 通路的激活遵循 “配体 - 受体 - 效应因子” 的层级调控模式。分泌型蛋白 SHH 与细胞膜上的跨膜受体 PTCH1（Patched 1）结合，解除 PTCH1 对下游信号分子 SMO（Smoothened）的抑制。SMO 从细胞质转移至初级纤毛膜，通过构象变化激活下游信号复合体，解除 SUFU（Suppressor of Fused）对 GLI 家族转录因子（GLI1、GLI2）的束缚。游离的 GLI 进入细胞核，启动靶基因（如 PTCH1、GLI1、MYCN 等）的表达，形成负反馈调节环路，维持通路活性的动态平衡。
在胚胎发育阶段，SHH 通路参与神经系统、骨骼系统的形态发生，尤其在小脑发育中起关键作用；成年后通路多处于静息状态，其异常激活则可能诱发肿瘤。
SHH 型髓母细胞瘤是髓母细胞瘤的主要亚型之一，约占所有病例的 30%，好发于婴幼儿（<3 岁）和青少年（>16 岁），其分子特征与 SHH 通路的遗传学异常密切相关。约 50% 的 MBSHH 存在 PTCH1 的失活突变（体细胞或种系突变），导致对 SMO 的抑制解除；SUFU 突变（约 10%）则通过增强对 GLI 的抑制失效，直接激活通路。SMO 的激活突变（如 D473H）可模拟配体结合状态，持续传递信号。GLI1/GLI2 扩增或 MYCN 扩增（约 15%）可绕过上游调控，直接驱动靶基因表达，导致肿瘤细胞恶性增殖。
这些遗传学异常共同导致 SHH 通路的持续激活，成为 MBSHH 发生发展的核心驱动因素。
SHH信号通路简图。①SHH与跨膜蛋白PTCH1结合；②解除对SMO的抑制；③SMO定位于细胞纤毛；④SMO解除SUFU对GLI的抑制；⑤GLI进入细胞核激活下游靶基因。
Vismodegib 作为首个获批的 SMO 选择性抑制剂，通过竞争性结合 SMO 的跨膜结构域，阻断其构象激活，从而抑制 SHH 通路下游信号。针对复发 MBSHH 的临床研究（PBTC-025B 与 PBTC-032）为其疗效与安全性提供了关键证据。
两项研究均基于 1 期临床试验（PBTC-025）确定的剂量方案（150mg/d，体表面积 0.67~1.32m²；300mg/d，体表面积 1.33~2.5m²），纳入复发或难治性髓母细胞瘤患者。PBTC-025B 共入组 31 例患者，经分子分型确认 20 例为 MBSHH，9 例为非 SHH 型；PBTC-032 仅纳入 9 例 MBSHH 患者（前期研究显示非 SHH 型无应答）。
疗效评价中，客观缓解率（ORR）定义为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）持续≥8 周，其中 PBTC-025B 采用 RECIST 标准（PR：肿瘤缩小≥30%），PBTC-032 采用更严格标准（PR：肿瘤缩小≥50%）。分子生物学分析通过福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本，检测 PTCH1、GLI2、MYCN 等基因的拷贝数变异，结合免疫组化（IHC）分析 p53 表达，并对 8 例患者的肿瘤组织进行全外显子测序。
研究结果显示，Vismodegib 对复发 MBSHH 具有一定治疗价值，且呈现年龄与分子背景的差异性。3 例成人患者与 1 例儿童患者达到客观缓解，5 例成人与 3 例儿童出现短暂影像学缓解（未维持至下一评估点）。MBSHH 患者的无进展生存期（PFS）显著长于非 SHH 型患者（尤其成人亚组），提示疗效与亚型特异性相关。
药物耐受性良好，未出现因不良反应导致的停药，儿童患者未观察到骨骼发育异常或口腔黏膜炎（常见于成人基底细胞癌治疗的不良反应）。这些结果证实，Vismodegib 可延长复发 MBSHH 患者的疾病控制时间，且安全性可控。
遗传学特征分析揭示了 Vismodegib 疗效的预测因子，为精准治疗提供依据。PTCH1 缺失的患者 PFS 显著延长，提示上游通路异常（SMO 上游）的肿瘤对 SMO 抑制剂更敏感。p53 弥漫阳性（提示 TP53 突变）与较短 PFS 相关，6 例 p53 阳性患者中 4 例伴随 GLI2 或 MYCN 扩增，可能通过非依赖 SMO 的途径驱动肿瘤；SUFU 突变或 GLI2 扩增的患者（8 例测序中 4 例）均未出现客观缓解，表明下游通路异常可导致耐药。
2例耐药患者同时存在 PI3K 通路突变，提示 SHH 与 PI3K 通路的交叉激活可能加剧耐药。这些发现表明，MBSHH 的分子亚型是预测 Vismodegib 疗效的关键因素，上游突变患者更可能受益。
尽管 Vismodegib 为 MBSHH 治疗带来突破，但其临床应用仍面临诸多挑战，推动着靶向策略的优化与创新。
临床研究显示，多数患者的缓解持续时间较短（中位约 6 个月），耐药机制主要包括：原发性耐药（下游分子异常如 GLI2 扩增、SUFU 突变导致通路激活不依赖 SMO）；获得性耐药（SMO 的二次突变或通路重塑如 IL6/STAT3 通路激活可绕过 SMO 抑制）；肿瘤微环境（肿瘤相关成纤维细胞分泌的 SHH 配体可能维持通路活性，削弱药物作用）。
应对策略包括：开发新一代 SMO 抑制剂（如 Sonidegib）以克服突变耐药；联合 GLI 抑制剂（如 GANT61）直接靶向下游效应因子；双靶点抑制（如 SHH+PI3K）阻断协同通路。
研究证实，完整的遗传学检测（如 PTCH1、SUFU、GLI2、TP53 等）是筛选获益人群的前提。对 PTCH1 突变或 SMO 突变患者，SMO 抑制剂仍为首选；对 SUFU 突变或 GLI 扩增患者，应考虑下游靶向或联合治疗；种系突变患者（如 Gorlin 综合征相关 MBSHH）需长期监测，预防多原发肿瘤。
结合液体活检技术动态监测循环肿瘤 DNA（ctDNA）中的突变谱，可实时评估疗效与耐药，指导治疗调整。
儿童 MBSHH 的治疗面临特殊挑战。年龄相关差异方面，研究中儿童客观缓解率低于成人，可能与更频繁的下游突变（如 SUFU 种系突变）相关。长期安全性上，SMO 抑制剂可能影响儿童骨骼发育，需平衡疗效与生长发育需求。联合治疗探索中，与化疗（如卡铂）或放疗的协同效应正在临床试验中评估，以期提高缓解深度与持续时间。
SHH 信号通路的异常激活是 MBSHH 发生的核心机制，SMO 抑制剂 Vismodegib 的临床研究证实了靶向该通路的可行性，尤其对上游突变的成人患者显示出明确疗效。分子标志物的发现为精准筛选获益人群提供了依据，而耐药机制的解析则推动着联合治疗策略的发展。未来，随着对 SHH 通路调控网络理解的深入，结合多组学检测与新型靶向药物的研发，有望进一步提升 MBSHH 的治疗效果，为患者带来长期生存获益。
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