Siglec 家族（唾液酸识别免疫球蛋白样凝集素）作为免疫细胞表面的跨膜蛋白，通过识别唾液酸修饰的糖链参与免疫调控。其中 Siglec-15 因兼具骨代谢调节、肿瘤免疫抑制及感染应答等功能，成为医学研究热点。本文系统阐述其分子特征、信号机制及生理病理作用，解析其作为癌症免疫治疗新靶点的潜力。
Siglec-15 的结构与信号模式决定了其功能多样性。
Siglec-15 为 Ⅰ 型跨膜蛋白，由三部分构成：胞外区含 1 个 V-set 结构域（识别唾液酸配体）和 1 个 C2-set 结构域（维持构象），其中 V-set 结构域可特异性结合肿瘤相关 sialyl-Tn 抗原；跨膜区含赖氨酸残基（Lys274），通过离子键与接头蛋白 DAP12 的天冬氨酸残基（Asp50）结合；胞内区无信号基序，依赖 DAP12 的免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）招募并激活 SYK 激酶。
与多数 Siglec 成员通过 SHP-1 传递抑制信号不同，Siglec-15 通过 DAP12-SYK 通路介导激活信号，这种独特模式使其既能参与细胞活化，又可调控 T 细胞功能，体现功能双向性。
Siglec-15 的功能依赖配体结合与信号传递的协同：其 V-set 结构域优先识别含 α2,6 - 或 α2,3 - 连接唾液酸的糖链，尤其对肿瘤细胞高表达的 sialyl-Tn 抗原亲和力显著。配体结合后，通过构象变化激活 DAP12 的 ITAM 磷酸化，启动 SYK 介导的 PI3K-AKT、MAPK 等通路，调控细胞因子分泌与分化。在不同细胞中，其信号输出具有特异性，如破骨细胞中促进分化，肿瘤巨噬细胞中则诱导免疫抑制。
Siglec-15与配体互作及下游信号通路
Siglec-15 通过调控破骨细胞分化维持骨稳态，是骨代谢疾病的潜在靶点。
破骨细胞作为骨吸收的关键细胞，其分化依赖 RANK-NF-κB 通路与辅助信号。研究显示，Siglec-15 是破骨细胞成熟的核心调节因子：RANKL 刺激激活 NFAT2 转录因子，直接上调 SIGLEC15 表达，形成正向调控环路；Siglec-15 与 DAP12 结合激活 SYK，促进 NFATc1 核转位，同时通过识别基质细胞的唾液酸配体，加速前体细胞融合。
实验验证表明，抗 Siglec-15 抗体可显著抑制 RAW264.7 细胞及原代骨髓巨噬细胞的破骨分化；Siglec-15 敲除小鼠出现骨量增加、尿脱氧吡啶啉水平降低，证实其对骨吸收的必要性。这提示其可作为骨质疏松、骨转移等疾病的治疗靶点，通过阻断功能恢复骨代谢平衡。
Siglec-15 在肿瘤微环境中通过抑制 T 细胞应答促进免疫逃逸，具有重要治疗价值。
临床研究显示，Siglec-15 在多种实体瘤中异常表达：主要表达于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），受 M-CSF 诱导上调，部分肿瘤细胞（如非小细胞肺癌）也可表达。其免疫抑制机制包括两方面：TAMs 表面的 Siglec-15 识别肿瘤 sialyl-Tn 抗原，激活 DAP12-SYK 通路促进 TGF-β 分泌，诱导肿瘤转移；直接结合 T 细胞表面受体，抑制 T 细胞增殖及细胞因子分泌，削弱杀伤功能。
临床数据表明，Siglec-15 与 PD-L1 表达负相关，在 PD-L1 阴性肿瘤中仍高表达，提示其可作为 PD-1/PD-L1 抑制剂耐药患者的补充靶点。
临床前研究证实 Siglec-15 靶向治疗的潜力：小鼠黑色素瘤模型中，Siglec-15 敲除可增强 T 细胞浸润并延长生存期；抗 Siglec-15 单抗可逆转 T 细胞抑制，减缓肿瘤生长，与 PD-1 抑制剂联用疗效叠加。其优势在于正常组织表达受限（主要在骨髓、破骨细胞），降低全身不良反应风险，且通过糖链识别实现肿瘤特异性调控。
目前，Siglec-15 单抗已进入早期临床试验，评估其在实体瘤中的安全性与疗效，为癌症免疫治疗开辟新路径。
Siglec-15 通过调控免疫应答参与感染过程，基因多态性影响感染易感性。
白色念珠菌感染研究显示，SIGLEC15 的 Phe273Leu 多态性（邻近 Lys274）是感染风险因素，携带该变体的个体 T 细胞因子分泌异常增加，可能因影响与 DAP12 的相互作用，干扰 SYK 信号导致免疫失衡。流行病学研究发现，SIGLEC15 变体与肺结核易感性相关，推测其通过促进巨噬细胞融合参与肉芽肿形成，或抑制 T 细胞活性降低病原体清除能力，具体机制待进一步验证。
Siglec-15 作为多功能免疫调节分子，在骨代谢、肿瘤免疫及感染应答中发挥关键作用。其作为肿瘤免疫检查点的潜力已得到证实，为耐药患者提供新治疗选择；在骨疾病中的调控作用也显示出靶向价值。未来需阐明其与 T 细胞受体的互作机制，探索组织特异性调控规律，推动靶向药物临床转化，以期在多疾病治疗中实现突破。
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