Siglec-2（又称 CD22）作为唾液酸识别免疫球蛋白样凝集素（Siglec）家族的高度保守成员，主要表达于 B 淋巴细胞表面，通过识别唾液酸修饰的糖链结构参与 B 细胞活化、增殖及耐受的精密调控。其独特的免疫调节功能使其在自身免疫病、B 细胞恶性肿瘤等疾病中成为关键调控分子，同时也为靶向治疗提供了重要靶点。本文系统阐述 Siglec-2 的分子特征、在免疫调控中的作用机制及其在疾病治疗中的研究进展。
Siglec-2 作为 Siglec 家族的经典成员，其结构特征与分型归属体现了功能的保守性与特异性。
Siglec-2 属于 Ⅰ 型跨膜糖蛋白，隶属于 Siglec 家族中的高度保守型（与 Siglec-1、4、15 共同构成该亚群），其结构包含三个核心功能区域。胞外区由 7 个免疫球蛋白样结构域组成，其中 N 端第一个 V-set 结构域含唾液酸识别位点，可特异性结合 α2,6 - 连接的唾液酸残基（如 B 细胞表面糖蛋白 CD45 上的唾液酸化修饰），后续 6 个 C2-set 结构域负责维持蛋白构象与细胞间相互作用。跨膜区含一个带正电荷的赖氨酸残基，可与 B 细胞受体（BCR）复合物中的 Igα/Igβ 链相互作用，参与信号传导的调控。胞内区含 3 个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和 1 个免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM），当被 Src 家族激酶磷酸化后，可招募酪氨酸磷酸酶 SHP-1、SHP-2 及 SHIP-1，通过去磷酸化下游分子传递抑制信号。
这种结构使其兼具抑制性 Siglec 的典型特征，即通过 ITIM 介导的负反馈调节，避免免疫细胞的过度活化。
Siglec-2 的表达具有严格的细胞特异性。在 B 细胞发育的早期阶段（前 B 细胞）开始表达，在未成熟 B 细胞、成熟 B 细胞及记忆 B 细胞中持续高表达，而在浆细胞中表达显著下调，这种表达模式与 B 细胞的活化状态密切相关。在少数 T 细胞亚群（如调节性 T 细胞）及树突状细胞中存在低水平表达，但功能尚未明确；在唾液腺、肾脏等非免疫组织中也有少量检出，推测参与组织稳态维持。
这种限制性表达模式使其成为 B 细胞功能研究与靶向治疗的特异性标志物。
Siglec-2 通过与唾液酸配体的相互作用，在 B 细胞的活化、耐受及抗体分泌等过程中发挥核心调控作用。
B 细胞受体（BCR）介导的信号激活是 B 细胞应答的核心，而 Siglec-2 通过多重机制抑制过度活化。当 BCR 识别抗原并激活 Src 激酶（如 Lyn）时，Siglec-2 的胞内 ITIM 同时被磷酸化，招募 SHP-1/2，进而去磷酸化 BCR 下游的关键分子（如 Syk、PLCγ2），减弱钙内流与 NF-κB 通路激活，形成 “活化 - 抑制” 的动态平衡。配体依赖的调控机制同样重要：B 细胞表面的自配体（如唾液酸化 CD22、CD45）可通过 “顺式结合” 抑制 Siglec-2 的功能，而当 B 细胞与其他细胞（如树突状细胞）接触时，“反式结合”（如识别树突状细胞表面的唾液酸化配体）可增强其抑制活性，避免自身反应性 B 细胞的异常活化。
这种机制在维持 B 细胞耐受中至关重要，例如在中枢耐受阶段，未成熟 B 细胞通过 Siglec-2 识别骨髓基质细胞表面的自身抗原 - 唾液酸复合物，启动凋亡程序清除自身反应性克隆。
Siglec-2 通过影响细胞周期与细胞因子信号参与 B 细胞的命运决定。在 B 细胞受抗原刺激后，Siglec-2 的表达短暂下调，解除对增殖信号的抑制；当抗原清除后，其表达恢复，通过抑制 PI3K-AKT 通路终止细胞增殖，避免克隆过度扩增。在分化调节中，T 细胞依赖的 B 细胞分化过程中，Siglec-2 通过与 T 细胞表面 CD45 的相互作用，调控 IL-4、IL-5 等细胞因子的信号传递，影响浆细胞分化与 IgG1、IgE 的类别转换；在 T 细胞非依赖的应答中，则通过抑制 TLR 通路削弱 B1 细胞的抗体分泌。
研究表明，Siglec-2 缺陷小鼠表现出 B 细胞过度活化、血清自身抗体水平升高及生发中心异常增大，证实其在 B 细胞稳态中的关键作用。
Siglec-2 的功能异常与多种 B 细胞相关疾病密切相关，其特异性表达使其成为理想的治疗靶点。
Siglec-2 在 B 细胞淋巴瘤、白血病等恶性肿瘤中持续高表达，成为疾病诊断与治疗的标志物。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，肿瘤细胞表面的 Siglec-2 通过与自身唾液酸配体的顺式结合维持存活信号，同时通过反式结合抑制 NK 细胞的杀伤作用；在滤泡性淋巴瘤中，Siglec-2 的高表达与 BCR 信号亢进相关，促进肿瘤细胞的增殖与耐药。
靶向策略中，抗体药物偶联物（ADC）如 Inotuzumab ozogamicin，通过靶向 Siglec-2 将细胞毒性药物（卡奇霉素）递送至肿瘤细胞，已获批用于治疗复发 / 难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），其疗效依赖于 Siglec-2 的内吞特性。双特异性抗体研究也在推进，针对 Siglec-2 与 CD3 的双抗可招募 T 细胞至肿瘤微环境，通过 T 细胞介导的细胞毒性杀伤肿瘤细胞，目前处于临床前研究阶段。
Siglec-2 的抑制功能缺陷可能导致自身反应性 B 细胞活化，参与类风湿关节炎、系统性红斑狼疮（SLE）等疾病的发生。SLE 患者 B 细胞中 Siglec-2 的表达下调，且其 ITIM 磷酸化水平降低，导致抑制功能减弱，自身抗体产生增加；小鼠模型中，Siglec-2 缺失可加剧狼疮样症状。
治疗探索方面，通过激活 Siglec-2 增强其抑制功能成为潜在策略，如使用 Siglec-2 的激动性抗体或唾液酸模拟物，在小鼠模型中可减少自身抗体分泌并缓解关节炎症，但临床转化仍需进一步研究。
Siglec-2 可被病原体利用逃避免疫应答，同时也参与抗感染免疫的调控。某些病毒（如 EB 病毒）和细菌（如流感嗜血杆菌）可通过表达唾液酸化的表面蛋白，与 B 细胞表面的 Siglec-2 结合，抑制 BCR 信号，阻碍抗体产生。在细菌感染中，Siglec-2 通过识别细菌荚膜的唾液酸成分，调控 B 细胞产生特异性抗体，其表达水平与抗感染能力正相关，提示可通过调节 Siglec-2 功能增强疫苗的免疫原性。
尽管 Siglec-2 的研究已取得显著进展，但其功能的复杂性与临床应用的挑战仍需深入探索。在分子机制层面，目前对 Siglec-2 识别的唾液酸糖链结构（如糖链长度、连接方式）与功能的关系尚未完全阐明，尤其是不同细胞表面配体（顺式 / 反式）如何调控其信号输出；同时，Siglec-2 与 PD-1、CTLA-4 等免疫检查点分子在 B 细胞中的协同作用机制，以及在肿瘤微环境中与 T 细胞、巨噬细胞的相互作用网络仍需解析。
临床转化的优化方向中，治疗安全性是关键问题，现有 ADC 药物可能导致正常 B 细胞损伤，引发免疫缺陷，需开发更具肿瘤特异性的靶向策略（如双靶点抗体）。联合治疗潜力巨大，Siglec-2 靶向治疗与 BCR 抑制剂、免疫检查点抑制剂的联合应用，可能增强抗肿瘤疗效，目前相关临床试验正在开展（如 NCT04855366 评估 Inotuzumab 与 CAR-T 细胞疗法的协同作用）。
Siglec-2 作为 B 细胞特异性的抑制性受体，通过精细调控 B 细胞的活化与耐受，在免疫稳态维持中发挥不可替代的作用。其在 B 细胞恶性肿瘤中的特异性表达与功能异常，使其成为靶向治疗的重要突破口，已有药物在临床中展现出显著疗效。未来研究需进一步揭示其在复杂微环境中的调控网络，优化靶向策略，推动其在自身免疫病、感染性疾病等领域的临床应用，为免疫相关疾病的治疗提供新的理论依据与治疗手段。
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