Siglec-3：肿瘤免疫调节中的关键分子及其潜在治疗价值

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唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglec）家族是一类识别含唾液酸聚糖的跨膜受体，在肿瘤微环境免疫抑制中起重要作用。该家族含 15 种人源和 9 种鼠源分子，按进化保守性分为序列保守型和 CD33 相关快速进化型。Siglec-3（CD33）属 CD33 相关亚家族，是肿瘤免疫研究的焦点之一。

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一、Siglec 家族与 Siglec-3 的分子特征

Siglec-3 为 Ⅰ 型膜蛋白，具有典型 Siglec 结构：胞外区含 1 个唾液酸结合的 V-set 免疫球蛋白结构域和 1 个 C2-set 免疫球蛋白结构域，跨膜区有带正电荷氨基酸残基，胞内区含 2 个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）。当与含唾液酸配体结合，胞内 ITIM 酪氨酸磷酸化，招募 SHP1、SHP2 等磷酸酶，抑制下游免疫激活信号，类似 PD-1 的负向调节机制。

与 Siglec-7、Siglec-9 等抑制性成员相比，Siglec-3 表达具细胞谱系特异性，主要在髓系细胞（单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞）表面，中性粒细胞和 NK 细胞中表达低，这决定了其在髓系免疫细胞功能调控中的核心地位。

二、Siglec-3 的配体及其在肿瘤微环境中的表达特征

Siglec-3 功能依赖与含唾液酸聚糖配体的结合。肿瘤细胞及基质细胞常异常高唾液酸化，产生大量其配体，形成 “唾液酸聚糖 - Siglec-3” 轴，参与肿瘤免疫逃逸。

肿瘤细胞高唾液酸化由唾液酸转移酶（ST3GAL1、ST3GAL4、ST6GAL1 等）异常表达驱动。急性髓系白血病（AML）中，白血病细胞表面 CD166、CD43 等高唾液酸化，成为主要配体；胰腺癌、结直肠癌等实体瘤中，肿瘤细胞分泌的黏液蛋白（MUC1、MUC16）经唾液酸修饰后，可与肿瘤浸润巨噬细胞表面 Siglec-3 结合。此外，肿瘤相关成纤维细胞分泌的唾液酸化透明质酸，也可作为配体参与免疫抑制。

临床研究显示，肿瘤组织中 Siglec-3 配体表达水平与患者预后相关。AML 患者中，高表达唾液酸化配体者髓系抑制细胞浸润多，对化疗和免疫治疗响应率低；乳腺癌模型中，肿瘤细胞表面高表达其配体可抑制巨噬细胞吞噬，促进转移。这表明 “唾液酸聚糖 - Siglec-3” 轴激活是肿瘤免疫逃逸的重要机制。

三、Siglec-3 对肿瘤免疫细胞功能的调控作用

Siglec-3 通过与配体作用调控多种免疫细胞功能，塑造免疫抑制性肿瘤微环境：

（一）对巨噬细胞的调控

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是 Siglec-3 主要表达细胞。胰腺癌、卵巢癌等实体瘤中，肿瘤细胞唾液酸化配体与 TAM 表面 Siglec-3 结合，激活 SHP1/2 信号通路，抑制巨噬细胞向促炎表型转化，减少 IL-12、TNF-α 等促炎因子，增加 IL-10、TGF-β 等抗炎因子，同时抑制吞噬功能，减少对肿瘤细胞的清除。此外，还促进 TAM 表达 VEGF，间接促进肿瘤血管生成。

（二）对树突状细胞的影响

树突状细胞（DC）抗原提呈功能是启动适应性抗肿瘤免疫的关键。单核细胞衍生 DC 表面表达 Siglec-3，与肿瘤细胞分泌的唾液酸化配体结合后，成熟受抑，CD80、CD86 等共刺激分子表达降低，IL-23 分泌减少，对 CD4⁺和 CD8⁺T 细胞激活能力下降。肺癌模型中，阻断 Siglec-3 信号可恢复 DC 成熟表型，增强诱导抗肿瘤 T 细胞应答能力。

（三）对急性髓系白血病细胞的自调控

AML 中，白血病细胞自身表达 Siglec-3，形成 “自分泌” 调控环。其分泌的唾液酸化配体与自身 Siglec-3 结合，激活 PI3K/Akt 信号通路促进存活，抑制 Bax 等凋亡相关蛋白表达，增强对化疗药物的耐药性，为 AML 靶向治疗提供独特切入点。

（四）对中性粒细胞的调节

中性粒细胞在肿瘤微环境中可分化为促瘤 N2 型。研究表明，Siglec-3 在中性粒细胞表面表达随肿瘤进展升高，与肿瘤细胞配体结合可抑制其氧化爆发和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成，削弱杀伤能力。结直肠癌肝转移模型中，阻断 Siglec-3 可恢复中性粒细胞抗肿瘤活性，减少转移灶。

四、靶向 Siglec-3 的肿瘤治疗策略与研究进展

基于 Siglec-3 在肿瘤免疫抑制中的作用，靶向治疗策略成为新方向：

（一）Siglec-3 阻断性抗体

开发特异性阻断其与配体结合的单克隆抗体，可解除免疫抑制。临床前研究显示，抗 Siglec-3 单克隆抗体在 AML 模型中，能阻断白血病细胞与巨噬细胞表面 Siglec-3 的相互作用，促进吞噬；在实体瘤模型中，可使 TAM 向促炎表型极化，增强 CD8⁺T 细胞浸润和杀伤活性。人源化单克隆抗体（如 IMGN632）已进入 Ⅰ 期临床试验，用于治疗复发 / 难治性 AML，安全性和抗肿瘤活性良好。

（二）抗体偶联药物（ADC）

利用 Siglec-3 在 AML 等肿瘤细胞表面的特异性表达，将抗体与细胞毒性载荷偶联，可精准杀伤肿瘤细胞。如抗 Siglec-3 抗体与 DNA 损伤剂结合的 ADC，在 AML 动物模型中可选择性富集于白血病细胞，诱导凋亡，对正常造血干细胞毒性低，已进入临床前评价阶段。

（三）唾液酸代谢抑制剂

抑制肿瘤细胞唾液酸合成或修饰，减少 Siglec-3 配体，可间接阻断 “唾液酸聚糖 - Siglec-3” 轴。唾液酸转移酶抑制剂（如 ST3GAL1 抑制剂）在胰腺癌模型中可降低肿瘤细胞唾液酸化水平，增强巨噬细胞吞噬功能；2 - 脱氧 - D - 葡萄糖等唾液酸合成前体类似物，在 AML 模型中与化疗药物联用可提高疗效。

（四）联合治疗策略

靶向 Siglec-3 与其他免疫检查点抑制剂联用显协同效应。黑色素瘤模型中，抗 Siglec-3 抗体与抗 PD-1 抗体联用，可增加肿瘤浸润 T 细胞数量和活性，抑制肿瘤生长效果优于单一治疗；AML 模型中，Siglec-3 阻断与 CD47 抗体联用，可协同促进巨噬细胞对白血病细胞的吞噬，延长模型动物生存期。

五、总结与展望

Siglec-3 通过识别肿瘤微环境中唾液酸聚糖配体，调控巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞功能，是肿瘤免疫逃逸的重要介质。针对其的靶向治疗策略在临床前研究中显良好抗肿瘤潜力，部分药物进入临床试验，为克服肿瘤对现有免疫治疗的耐药性带来希望。

但 Siglec-3 靶向治疗仍面临挑战：正常髓系细胞表达可能致治疗毒性；其他 Siglec 家族成员代偿性激活可能影响效果；“唾液酸聚糖 - Siglec-3” 轴与其他免疫检查点通路的交叉调控机制需深入解析。未来需优化靶向分子特异性，探索联合治疗方案，结合患者分子分型实现个体化治疗，推动其在肿瘤临床治疗中的应用。

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