VEGF 靶向药物的研究进展与临床应用

一、VEGF 的生物学特性

血管内皮生长因子（VEGF）的研究始于 1939 年 "血管生长刺激因子" 假说，经过半个多世纪探索，其作为血管生成核心调控因子的地位被确立。VEGF 家族包含 VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE 及胎盘生长因子（PGF），其中 VEGFA 研究最深入，通过基因可变剪接产生 VEGF121、VEGF145、VEGF165 等亚型，以 VEGF165 含量最丰富，兼具可溶性与基质结合特性。

     
VEGF 的生物学功能通过与 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 三类酪氨酸激酶受体结合实现。VEGFR-2 主导血管内皮细胞增殖与血管通透性调控，VEGFR-3 主要参与淋巴管生成。生理状态下，VEGF 参与胚胎发育、伤口愈合等过程，同时具有免疫调节、神经保护等非血管生成功能，使其成为跨多疾病领域的关键靶点。

   图：VEGF家族及其配体

二、VEGF 在疾病中的作用机制

   
（一）肿瘤发生发展
多数恶性肿瘤存在 VEGF 高表达，肿瘤细胞与基质细胞分泌的 VEGF 可刺激血管内皮细胞增殖，促进异常新生血管形成。这些血管结构紊乱、通透性高，既为肿瘤提供营养，又为转移提供通道，与肿瘤侵袭性、转移能力及不良预后直接相关，使其成为肿瘤抗血管生成治疗的核心靶点。

（二）眼科疾病进程
年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变等眼科疾病均与 VEGF 过表达相关。眼内异常升高的 VEGF 诱导视网膜新生血管形成，这些血管易渗漏出血，引发黄斑水肿、牵拉性视网膜脱离等并发症，导致视力下降。抑制 VEGF 活性可有效阻断新生血管生长，成为这类疾病的重要治疗手段。

（三）心血管系统调控
VEGF 在心血管疾病中呈双重作用：缺血性心脏病、外周动脉疾病时，其表达增加可促进侧支循环形成，改善血流灌注；但过度激活可能参与动脉粥样硬化等病理过程。精准调控 VEGF 活性因此成为心血管疾病治疗的潜在策略。

（四）神经系统关联
近年研究发现 VEGF 具有神经保护作用，在肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病中，其表达异常可能参与病程进展，相关临床试验已探索其作为神经保护药物的潜力。

三、VEGF 靶向药物的研发应用

  
（一）已上市药物类别
VEGF 靶向药物涵盖多种类型：单克隆抗体如贝伐珠单抗，通过结合 VEGFA 阻断受体结合，广泛用于结直肠癌、肺癌等治疗；小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如舒尼替尼，抑制 VEGFR 活性，用于肾癌、肝癌等治疗；眼科领域的雷珠单抗、阿柏西普等，显著改善新生血管性眼病患者视力；基因治疗药物如俄罗斯的 Neovasculgen，通过质粒载体携带 VEGF165 治疗外周动脉疾病。

（二）新型药物研发方向
双特异性抗体通过同时靶向 VEGF 与 PD-1/PD-L1、ANG-2 等靶点，在肿瘤免疫治疗中展现协同效果；腺相关病毒（AAV）载体介导的基因治疗可实现 VEGF 长效调控，减少给药频率与风险；mRNA 技术通过瞬时调控 VEGF 表达，兼具高效性与安全性；siRNA 技术则通过沉默 VEGF 或其受体基因，在疾病模型中显示治疗潜力。

  
（三）临床应用挑战与对策
当前 VEGF 靶向治疗面临单抗半衰期短需频繁给药、长期使用可能引发耐药性与不良反应（高血压、蛋白尿等）、部分患者响应不佳等问题。研究者通过开发长效制剂、探索联合治疗方案、设计个性化疗法等策略应对，新型给药方式如眼用凝胶、微针贴片也在提升递送效率、降低风险方面取得进展。

   
四、总结与展望

  
VEGF 作为明星靶点，其研究实现了从基础理论到临床应用的完整转化，相关药物已在肿瘤、眼科、心血管等领域惠及患者。随着生物技术发展，基因治疗、双抗 / 三抗、联合治疗等新型策略不断涌现，未来将聚焦于提高治疗特异性、降低不良反应、实现精准治疗。
VEGF 研究不仅为疾病治疗提供有效手段，更构建了生物医学转化的典范，其持续发展将为多学科交叉融合提供新思路，在精准医学时代展现更大价值。