VEGF121：VEGF 家族的重要亚型及其生物学意义

一、VEGF 家族与 VEGF121 的分子特征 

     
血管内皮生长因子（VEGF）家族是调控血管生成的核心分子，自 1989 年 Ferrara 等首次系统命名以来，其成员包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C 等，其中 VEGF-A 因在生理与病理过程中的主导作用成为研究焦点。VEGF-A 前体 mRNA 通过可变剪接产生多种亚型，VEGF121 是其中分布最广泛的亚型之一，由 121 个氨基酸组成，其分子结构的显著特征是缺乏肝素结合域，这使其主要以可溶性形式存在于体液中，可通过血液循环广泛分布，与 VEGF165 等含肝素结合域的亚型形成鲜明对比。

      
从基因层面看，VEGF121 的产生源于 VEGF-A 基因第 6、7 外显子的选择性剪切缺失，导致蛋白序列中缺少与肝素结合相关的关键区域。这种进化保守的剪接模式，提示其在物种生存与组织稳态中的基础作用。同时，VEGF121 的 N 端保留了与 VEGF 受体（VEGFR）结合的核心功能域，可特异性识别并激活 VEGFR-1（FLT-1）与 VEGFR-2（KDR），为其生物学功能的发挥奠定分子基础。

图1. VEGF基因、VEGF前体mRNA及其蛋白形成的结构和受体结合位点的示意图

    
二、VEGF121 的组织表达与生理功能

  
（一）广泛的组织表达谱
VEGF121 在正常组织中分布广泛，在胚胎发育、器官形成及成人组织稳态中均有基础性表达。其在心肌、肺脏、肾脏、皮肤等组织中持续低水平存在，通过调控基础血管生成与血管通透性，维持组织供氧与营养交换。与 VEGF165 在病理状态下的高诱导性表达不同，VEGF121 的生理表达更稳定，是组织正常代谢的 “基础调节器”。

  
在创伤修复中，VEGF121 的表达会短暂上调。皮肤创口愈合过程中，角质形成细胞与成纤维细胞分泌的 VEGF121 通过可溶性扩散，招募血管内皮细胞向创口迁移，促进肉芽组织血管网络形成，为组织再生提供血供。这种 “快速响应 - 广泛作用” 的特点，使其成为创伤早期血管重建的关键启动因子。

  
（二）核心生理功能
VEGF121 的生理功能集中体现于血管内皮细胞的活化与血管网络维持：促增殖与迁移：通过与 VEGFR-2 结合，激活下游 ERK 信号通路，促进血管内皮细胞增殖；同时通过 PI3K/AKT 通路增强细胞存活能力，减少凋亡。在胚胎血管发生中，VEGF121 介导的内皮细胞迁移是血管芽生的重要驱动力。
血管通透性调节：与 VEGFR-2 结合后，通过激活 p38 MAPK 通路，诱导内皮细胞间连接松弛，增加血管通透性，这一过程在生理状态下有助于组织液交换与营养运输，在炎症反应中则促进免疫细胞浸润。
非血管生成功能：近年研究发现，VEGF121 还具有神经保护作用，在中枢神经系统中可促进神经元存活与轴突生长，其机制可能与激活 VEGFR-1 介导的抗凋亡信号相关。

图2. VEGF受体及其选择性配体

   
三、VEGF121 在肿瘤发生中的作用机制

   
在病理状态下，VEGF121 的异常高表达与肿瘤进展密切相关，尤其在实体瘤中，通过多重机制推动肿瘤微环境重塑与恶性表型强化。

   
（一）肿瘤血管生成的 “系统驱动者”
VEGF121 的可溶性特性使其能通过肿瘤间质液与血液循环扩散，远距离招募血管内皮细胞，促进肿瘤新生血管的 “系统性形成”。这些新生血管因 VEGF121 的持续刺激，呈现结构紊乱、通透性高的特点，不仅为肿瘤细胞提供充足营养与氧气，还通过血管渗漏为肿瘤细胞的远处转移创造通道。在肺癌、结直肠癌等实体瘤中，VEGF121 的表达水平与肿瘤微血管密度呈正相关，且高表达患者往往伴随更短的无病生存期，提示其可作为肿瘤预后评估的潜在标志物。

    
（二）免疫抑制微环境的 “塑造者”
VEGF121 通过抑制免疫细胞功能参与肿瘤逃逸。其与树突状细胞（DC）表面的 VEGFR-1 结合后，可激活 NF-κB 信号通路，阻碍 DC 成熟，降低抗原呈递能力，削弱 T 细胞的抗肿瘤免疫反应。同时，VEGF121 还可促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向 M2 型极化，进一步强化免疫抑制微环境。这种 “促血管生成 + 免疫抑制” 的双重作用，使 VEGF121 成为肿瘤进展的重要推动因子，也为靶向治疗提供了理论依据。

图3. VEGFR的配体途径及其功能

    
四、VEGF121 靶向药物的研发前景

   
针对 VEGF 家族的靶向药物已在肿瘤、眼科等领域取得显著进展，而 VEGF121 的独特特性为药物研发提供了新方向。

   
（一）现有药物对 VEGF121 的作用
目前已上市的抗 VEGF 单抗（如贝伐珠单抗）可通过结合 VEGF121 的受体结合域，阻断其与 VEGFR 的相互作用，抑制血管生成。在结直肠癌、非小细胞肺癌等治疗中，这类药物通过同时抑制 VEGF121 与 VEGF165，减少肿瘤血管供应，延缓疾病进展。

   
双特异性抗体的研发进一步拓展了 VEGF121 的靶向策略。例如，针对 PD-1/VEGF 的双抗可同时阻断 VEGF121 介导的血管生成与 PD-1 介导的免疫抑制，在临床前研究中展现出协同抗肿瘤效应，为克服单一靶点治疗的局限性提供了新思路。

   
（二）潜在挑战与优化方向
VEGF121 的可溶性与广泛分布特性，使其靶向治疗面临独特挑战：系统性抑制可能影响正常组织的基础血管生成，导致高血压、蛋白尿等不良反应。未来研发需聚焦于肿瘤微环境特异性靶向，如利用肿瘤组织高表达的蛋白酶激活的前体药物，或通过纳米载体实现 VEGF121 抑制剂的肿瘤靶向递送，在增强疗效的同时降低全身毒性。此外，VEGF121 在神经保护、创伤修复等生理过程中的作用提示，其靶向治疗需平衡抑制病理作用与保留生理功能，这对药物的精准调控提出了更高要求。

   
五、总结

   
VEGF121 作为 VEGF 家族的重要亚型，以其可溶性特征、广泛组织分布及多重生物学功能，在生理稳态维持与疾病发生发展中发挥关键作用。其在肿瘤血管生成与免疫抑制中的双重机制，使其成为靶向治疗的重要潜在靶点。随着对 VEGF121 分子特征与功能机制的深入理解，以及新型靶向药物的研发，有望为相关疾病的治疗提供更精准、高效的策略，进一步拓展 VEGF 家族研究的临床价值。