血管生成是机体在原有血管网络基础上新生血管的动态过程，通过内皮细胞增殖、迁移、管腔形成及成熟等步骤，支撑胚胎发育、组织修复等生理功能。该过程受促血管生成因子（如 VEGF 家族）与抗血管生成因子的精密调控，失衡可能引发肿瘤、眼底病变等疾病。
在 VEGF 家族中，VEGF165 作为 VEGF-A 的主要剪接异构体，是生理与病理血管生成的核心调控者。自 1989 年 VEGF 蛋白被分离后，研究证实其在血管内皮细胞激活、新生血管出芽及网络成熟中承担 “核心驱动” 角色，尤其在肿瘤血管生成的 “开关激活” 中，表达水平与血管生成效率显著相关。
VEGF165 源于 VEGF-A 基因（定位于 6p21.3）的选择性剪接。该基因含 8 个外显子，通过剪切组合产生多种异构体，VEGF165 因保留完整的肝素结合域与受体结合域，成为功能最核心的亚型。
其分子由 165 个氨基酸组成，分子量约 45kDa，呈反向平行同型二聚体结构。N 端的受体结合域确保与 VEGFR-1、VEGFR-2 特异性结合；C 端的肝素结合域使其兼具可溶性与基质锚定能力，可在血管生成部位形成稳定浓度梯度，精准调控内皮细胞行为，这一特性使其区别于仅可溶性的 VEGF121 和主要锚定于基质的 VEGF189。
VEGF165 在正常组织中呈基础表达，代谢活跃的肺、肾、心肌等器官含量较高，维持血管通透性与内皮稳态。胚胎发育阶段，在肢芽、神经管等血管形成关键区高表达，驱动原始血管网络构建；创伤修复时，创口周围细胞快速上调其表达，诱导肉芽组织血管新生。
与其他异构体相比，VEGF165 的表达具有 “按需调控” 特性：正常状态下维持低水平，肿瘤、糖尿病视网膜病变等病理状态中显著升高，成为连接生理与病理血管生成的关键分子。
VEGF165 通过与 VEGFR 家族（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3）结合发挥功能，以 VEGFR-2 为主要受体。VEGFR 均为酪氨酸激酶受体，含胞外 7 个免疫球蛋白样结构域（配体结合）、跨膜区及胞内酪氨酸激酶结构域（信号传导）。
VEGF165 的二聚体结构可识别 VEGFR-2 胞外 D2 与 D3 结构域，触发受体二聚化与胞内酪氨酸磷酸化，启动血管内皮细胞增殖与迁移。与 VEGFR-1 的结合亲和力更高但信号传导弱，主要通过竞争性结合调节 VEGFR-2 激活强度，避免血管生成过度。
VEGF165 与 VEGFR-2 结合后激活多条通路：
PI3K/AKT 通路：促进内皮细胞存活，减少新生血管中的细胞死亡；
ERK1/2 通路：驱动内皮细胞增殖与迁移，是血管出芽时 “尖端细胞” 延伸的核心动力；
p38 MAPK 通路：增加血管通透性，促进营养与免疫细胞转运；
Src 家族激酶通路：调控内皮细胞骨架重排，支撑细胞迁移。
这些通路协同作用，既启动内皮细胞增殖分化，又协调细胞间相互作用，形成完整新生血管。
肿瘤细胞的快速增殖依赖新生血管，通过大量分泌 VEGF165 打破促 / 抗血管生成因子平衡，激活 “血管生成开关”。其通过两种机制促进肿瘤血管增殖：低浓度时以 “出芽机制” 为主，引导尖端细胞从原有血管壁出芽并向肿瘤迁移；高浓度时启动 “套叠机制”，通过血管内部折叠分隔形成新血管腔，快速扩大网络。两种机制的切换由局部浓度调控，共同加速肿瘤血管扩张。
VEGF165 诱导的肿瘤血管具有结构紊乱（壁薄、分支杂乱）、通透性高（内皮连接疏松）、成熟度低（缺乏周细胞）等特点。这些特征虽为肿瘤提供营养，却因血流紊乱导致微环境缺氧与酸中毒，进一步刺激 VEGF165 过量分泌，形成恶性循环。
临床研究显示，肿瘤组织中 VEGF165 表达水平与微血管密度、侵袭性及转移能力正相关，高表达患者无病生存期更短，可作为肿瘤预后评估的潜在标志物。
VEGF165 的核心作用使其成为重要治疗靶点，已开发多类药物：
单克隆抗体：如贝伐珠单抗，结合 VEGF165 的受体结合域，阻断其与 VEGFR-2 作用，广泛用于结直肠癌、肺癌等治疗；
酪氨酸激酶抑制剂：如舒尼替尼，抑制 VEGFR-2 的胞内激酶活性，阻断信号传导，用于肾癌、肝癌等；
融合蛋白：如阿柏西普，模拟 VEGFR 胞外域竞争性结合 VEGF165，改善眼底新生血管疾病患者视力；
双特异性抗体：如 PD-L1/VEGF165 双抗，同时阻断血管生成与免疫抑制，展现协同抗肿瘤效应。
这些药物虽有效，但面临耐药性（如 VEGFR 突变）及高血压、伤口愈合延迟等不良反应，未来需通过特异性抑制剂与靶向递送技术提升疗效、降低毒性。
VEGF165 以独特分子结构与功能特性，在血管生成调控中居核心地位。其与 VEGFR-2 的相互作用及下游信号网络，是血管内皮细胞行为与血管网络形成的关键驱动；在肿瘤中，其过量表达是血管异常增生的核心机制。
随着研究深入，靶向 VEGF165 的治疗已从非特异性抑制迈向精准调控。未来结合新型递送系统与联合治疗策略，有望进一步拓展其在血管生成相关疾病中的应用价值，为疾病治疗提供更高效的方案。
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