Wnt-3a 在强直性脊柱炎骨代谢失衡中的作用机制

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Wnt-3a 通过激活经典 Wnt 通路调控成骨细胞分化与骨形成，近年研究证实其在 AS 患者中表达异常，与疾病活动度、脊柱骨化程度密切相关，为解析 AS 骨代谢紊乱提供了新视角。

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一、强直性脊柱炎与 Wnt-3a 的研究背景

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种以慢性炎症和病理性骨形成为特征的自身免疫性疾病，全球发病率约 2%~5%。其核心病理矛盾在于 “局部过度骨化” 与 “全身骨丢失” 的并存：脊柱关节的异常骨增生导致强直与活动受限，而系统性骨质疏松则增加骨折风险。这种骨代谢失衡的分子机制是研究热点，其中 Wnt 信号通路的关键配体 Wnt-3a 因在成骨调控中的核心作用，成为连接炎症与骨病理的重要靶点。

二、Wnt-3a 的分子特征与信号激活机制

Wnt-3a 是经典 Wnt 通路的关键配体，含保守半胱氨酸结构域，通过自分泌或旁分泌发挥作用。其信号激活过程为：与细胞膜上 Frizzled 受体及共受体 LRP5/6 结合，形成三元复合物，抑制 GSK-3β 活性，阻断 β- 连环蛋白（β-catenin）降解。胞质内累积的 β-catenin 进入细胞核，与 TCF/LEF 转录因子结合，启动成骨相关基因（如 Runx2、骨钙素）表达，促进间充质干细胞向成骨细胞分化。

同时，Wnt-3a 可通过 PI3K/AKT 通路抑制成骨细胞凋亡，增强矿化功能，是生理状态下维持骨量稳态的重要正向调控因子。

三、Wnt-3a 驱动 AS 局部异位骨化的机制

（一）AS 患者 Wnt-3a 的异常表达

临床研究显示，AS 患者血清 Wnt-3a 水平显著高于健康人，且与疾病活动度指标密切相关：与 Bath 强直性脊柱炎测量指数（BASMI）、改良的 Stoke 强直性脊柱炎脊柱评分（mSASSS）呈正相关，提示其参与脊柱强直进展。

病变局部（骶髂关节滑膜、脊柱韧带）的成纤维细胞样滑膜细胞与间充质干细胞（MSCs）中，Wnt-3a 的 mRNA 及蛋白表达显著上调，在炎症刺激下形成局部高浓度梯度，为异位骨化提供启动信号。

（二）Wnt-3a 诱导异位骨化的具体途径

促进成骨分化与矿化：AS 来源的 MSCs 对 Wnt-3a 呈高反应性，在其刺激下，碱性磷酸酶（ALP）活性升高，矿化结节形成增加，Runx2、Osterix 等成骨标志物表达显著上调，加速间充质干细胞向成骨细胞分化。

驱动韧带骨化：脊柱韧带的异位骨化是 AS 强直的核心病理。Wnt-3a 可诱导韧带成纤维细胞表达成骨表型，使其从合成胶原转向分泌矿化基质，最终导致韧带骨化融合。AS 患者脊柱黄韧带中 Wnt-3a 与 β-catenin 表达水平，与骨化程度正相关。

失衡成骨 - 破骨偶联：高浓度 Wnt-3a 通过下调 RANKL 表达抑制破骨细胞分化，减少局部骨吸收，加剧 “成骨亢进 - 破骨抑制” 失衡，加速异位骨沉积。

四、Wnt-3a 与 AS 全身骨丢失的关联

AS 患者的系统性骨丢失（如椎体、髋部骨密度降低）提示 Wnt-3a 可能参与双重调控，其机制可能包括：

（一）表达的空间异质性

AS 患者 Wnt-3a 存在 “局部高表达 - 全身相对不足” 的分布特征：病变局部因炎症刺激大量分泌，驱动异位骨化；而全身循环中可能因局部消耗或炎症因子抑制，呈现相对不足，导致全身成骨刺激减弱。

（二）间接影响破骨细胞活性

Wnt-3a 不足会减弱成骨细胞分泌骨保护素（OPG）的能力，降低对破骨细胞的抑制（OPG 可拮抗 RANKL）。临床数据显示，AS 合并骨质疏松患者的血清 Wnt-3a 水平低于无骨质疏松者，且与骨吸收标志物 TRAP-5b 呈负相关，支持这一机制。

五、Wnt-3a 与其他通路及炎症因子的交互作用

（一）与 BMP 通路的协同

骨形态发生蛋白（BMP）通路与 Wnt-3a 通路存在协同效应。AS 患者 MSCs 中 BMP2 表达升高、拮抗剂 Noggin 降低，而 Wnt-3a 可增强 BMP2 对 Runx2 的激活，反之 BMP2 也可上调 Wnt-3a 表达，形成正反馈，共同加剧局部骨化。

（二）炎症因子的调控作用

促炎因子 IL-17、TNF-α 通过激活 NF-κB 通路，直接上调 AS 滑膜细胞中 Wnt-3a 的转录；同时 Wnt-3a 可促进 IL-6 等炎症因子分泌，形成 “炎症 - Wnt-3a - 骨化” 的恶性循环，解释了 AS 炎症活动度与骨化程度的同步进展。

六、Wnt-3a 作为 AS 诊疗靶点的潜力

（一）生物标志物价值

Wnt-3a 与 BASMI、mSASSS 的密切关联使其有望成为评估 AS 进展的生物标志物，动态监测其血清水平可早期预测脊柱强直风险。

（二）治疗策略探索

抑制 Wnt-3a 活性可能阻止异位骨化，候选药物包括中和抗体、LRP5/6 拮抗剂等。但需注意全身抑制可能加剧骨丢失，未来需开发靶向病变局部的递送系统（如关节腔注射），以平衡疗效与安全性。

七、总结与展望

Wnt-3a 在 AS 骨代谢失衡中起核心作用：局部高表达驱动脊柱异位骨化，全身相对不足参与系统性骨丢失，其与 BMP 通路及炎症因子的交互进一步放大病理效应。深入研究其作用机制，可为开发兼具抗骨化与防骨丢失的 AS 治疗策略提供理论基础，具有重要的临床转化价值。

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