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一、引言
1997 年，日本学者 Kuro-o 团队在研究自发性高血压模型时，发现了与衰老密切相关的 Klotho 基因，其命名源自希腊神话中纺织生命之线的命运女神。该基因家族包含 α、β、γ 三个亚型，其中 β-Klotho 因在代谢调节中的独特作用，成为生命科学领域的研究焦点。作为单次跨膜蛋白，它主要分布于肝脏和白色脂肪组织，通过参与多条信号通路调控机体代谢平衡，为代谢性疾病的治疗提供了全新视角。
二、β-Klotho 的分子结构与组织分布
（一）分子结构特征
β-Klotho 属于单次跨膜蛋白，由三部分构成：130KDa 的胞外结构域（含关键功能基序与配体结合位点）、跨膜结构域（锚定细胞膜）以及仅含 10 个氨基酸的胞内结构域（可能参与信号传递）。这种结构使其既能锚定细胞膜发挥受体功能，又可通过构象变化调控下游信号。
（二）组织表达特点
与主要表达于肾脏的 α-Klotho 不同，β-Klotho 具有特异性分布：肝脏和白色脂肪组织中高表达，胰腺、小肠等代谢活跃器官中亦有检出。这种分布模式与其在能量代谢、脂质代谢中的核心作用高度契合。
三、β-Klotho 的核心生物学功能
（一）FGF 信号通路的关键共受体
β-Klotho 是 FGF19、FGF21 信号传递的必需共受体，与 FGF 受体形成复合物后增强信号特异性：
FGF19 通路：需 β-Klotho 与 γ-Klotho 协同，调控胆汁酸合成与肝肠代谢；
FGF21 通路：依赖 β-Klotho 激活，参与糖脂代谢与能量平衡调节。
（二）代谢平衡的核心调控者
糖代谢：通过 FGF21 通路改善胰岛素敏感性，促进葡萄糖摄取与利用；
脂质代谢：在肝脏调控胆汁酸代谢，在脂肪组织促进脂质分解；
能量稳态：协调外周组织与中枢神经系统的能量感知，维持代谢平衡。
（三）其他潜在功能
近年研究提示，β-Klotho 可能参与细胞凋亡调控（与肿瘤发生相关）及骨骼发育调节，但具体机制仍需验证。
四、β-Klotho 与代谢性疾病的关联
（一）非酒精性脂肪肝（NASH）
NASH 患者肝组织中 β-Klotho 表达显著降低，导致 FGF19/FGF21 通路功能异常：
胆汁酸代谢紊乱，促进肝内脂肪堆积；
炎症反应增强，加速肝纤维化进程。
这使其成为 NASH 诊断与治疗的潜在靶点。
（二）2 型糖尿病
2 型糖尿病患者脂肪组织与胰腺中 β-Klotho 水平下降，通过两条路径加重病情：
FGF21 信号减弱，胰岛素抵抗加剧；
糖异生调控失衡，血糖稳态破坏。
靶向 β-Klotho 的治疗可能逆转代谢紊乱。
五、β-Klotho 的临床应用前景
（一）新型治疗药物研发
单克隆抗体：如 NGM313，通过激活 β-Klotho/FGFR1c 复合体，已进入 NASH 与 2 型糖尿病临床试验；
小分子调节剂：通过上调 β-Klotho 表达或增强其活性，改善代谢指标，部分化合物已进入动物实验阶段。
（二）疾病诊断与预后评估
诊断标志物：血清 β-Klotho 水平可作为 NASH 与 2 型糖尿病的早期筛查指标；
预后监测：动态检测其表达变化，可评估治疗效果与疾病进展风险。
六、总结与展望
β-Klotho 作为代谢调控的关键分子，通过整合 FGF 信号通路维持糖脂代谢平衡，其功能异常与 NASH、2 型糖尿病等代谢性疾病密切相关。目前研究仍存在挑战：如胞内结构域的具体作用机制、组织特异性调控网络等尚未阐明。未来需结合结构生物学与临床转化研究，推动 β-Klotho 靶向药物的研发，为代谢性疾病的精准治疗提供新策略。随着研究深入，这一 “命运之线” 分子有望在人类健康领域发挥更大作用。
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