自 PD-1/PD-L1 抑制剂革新肿瘤治疗以来，寻找先天免疫调控靶点成为突破现有疗法局限的关键方向。CD47 - 信号调节蛋白 α（SIRPα，又称 SHPS1）轴因调控巨噬细胞等先天免疫细胞的 “自我识别” 功能，被视为肿瘤免疫领域的潜力靶点。2020 年天境生物与艾伯维就抗 CD47 单抗达成全球合作，推动该领域研发加速，目前全球数十家企业布局 CD47 相关药物。然而，在靶向 CD47 竞争激烈的背景下，聚焦轴的另一端 ——靶向 SHPS1，凭借独特的靶点优势，成为差异化研发的重要选择，为规避 CD47 靶向的安全风险与剂量问题提供新思路。
与 PD-1/PD-L1 轴调节 T 细胞主导的获得性免疫不同，CD47-SHPS1 轴是先天免疫系统的关键检查点。SHPS1 作为跨膜糖蛋白，主要表达于巨噬细胞、树突状细胞等先天免疫细胞表面，其胞外域可与细胞表面的 CD47 特异性结合。这一相互作用会激活 SHPS1 胞内的 SHP-1/2 磷酸酶，抑制巨噬细胞吞噬信号，传递 “不要吃我” 的自我识别信号。
肿瘤细胞利用该机制，通过上调 CD47 表达与巨噬细胞的 SHPS1 结合，逃避免疫吞噬。因此，阻断 CD47-SHPS1 相互作用，可解除巨噬细胞的吞噬抑制，恢复其对肿瘤细胞的清除能力，这是该轴疗法的核心原理。
CD47-SHPS1 轴还能与获得性免疫协同增强抗肿瘤效果：巨噬细胞吞噬肿瘤细胞后，可通过抗原提呈激活 CD8⁺T 细胞；树突状细胞表面 SHPS1 与 CD47 的结合被阻断后，抗原提呈能力亦会增强，进一步促进 T 细胞免疫应答。这种 “先天 - 获得性免疫” 协同特性，使其对 PD-1/PD-L1 抗体不敏感的 “冷肿瘤” 也可能有效。
CD47 广泛表达于肿瘤细胞及正常组织（如红细胞、血小板），导致靶向药物易引发血液毒性，且需高剂量克服正常组织的 “sinks 效应”（药物被正常细胞消耗）。而 SHPS1 的表达具有严格特异性：仅集中在单核细胞、巨噬细胞、粒细胞、部分树突状细胞及少量骨髓祖细胞、神经元，其他正常组织几乎不表达。
这一特征带来两大优势：一是显著降低脱靶风险，减少 CD47 靶向常见的贫血、血小板减少等不良反应；二是低剂量即可有效阻断轴信号，无需竞争正常组织结合位点，降低用药成本与高剂量相关毒性。
人 SHPS1 基因存在显著多态性，最常见变体为 SHPS1 v1（NP_542970/P78324）与 v2（CAA71403），二者 CD47 结合位点保守，但人群分布差异显著：欧美、非洲及南亚人群中 v1/v1 纯合子占 50%-70%，东亚人群中 v1/v1 纯合子仅 20%-30%，v1/v2 杂合子占 50%-60%。
多态性导致单一变体靶向抗体疗效受限：仅识别 v1 的抗体无法有效阻断 v1/v2 杂合子患者的 SHPS1 功能，ADCP（抗体依赖性细胞介导的吞噬）效率下降。研究证实，可同时结合 v1 和 v2 的 “泛变体” 抗体，ADCP 活性比单一变体抗体高 2-3 倍，且在不同人群中疗效稳定。因此，开发覆盖多等位基因的 SHPS1 药物，是突破多态性限制的核心方向。
目前 SHPS1 靶向抗体的研发以 “覆盖多变体、兼顾种属交叉” 为核心，ALX Oncology 2019 年的研究提供了经典思路，具体包括：
选择与人 SHPS1 同源性仅 40% 的鸡作为免疫动物，避免免疫耐受；采用 “人 SHPS1 v1 与 v2 抗原交替免疫”，确保免疫系统识别两种变体的保守与独特表位，为筛选 “泛变体” 抗体奠定基础。
通过单细胞技术克隆抗体基因后，进行多靶点验证：一是检测对 SHPS1 v1、v2 及次要变体的结合能力；二是排除与 SHPS1γ 等家族成员的交叉反应；三是验证对小鼠、食蟹猴 SHPS1 的结合，满足临床前研究需求；四是通过 ADCP 实验评估吞噬活性，筛选高效功能抗体。该策略已成功获得多株 “泛变体” 抗体候选分子。
SHPS1 靶向凭借组织特异性表达、低剂量需求及先天免疫调控优势，成为 CD47 轴疗法的差异化选择，有效规避了 CD47 靶向的安全与剂量问题。解决多态性的 “泛变体” 抗体研发，进一步提升了其临床普适性。目前该领域虽处于早期阶段，但已有研究证实其在实体瘤（结直肠癌、胰腺癌）与血液瘤（淋巴瘤）中的潜力，尤其与 PD-1/PD-L1 抗体联用可增强协同疗效。
未来，需通过 Fc 段工程优化抗体的 ADCP 活性与半衰期，并结合患者 SHPS1 基因型实现个体化治疗。随着研发深入，SHPS1 靶向有望成为肿瘤免疫疗法的重要补充，为更多患者提供新选择。
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