成纤维细胞生长因子 21（FGF21）是 FGF 超家族中极具特色的内分泌成员，自发现以来，其在代谢调控与疾病治疗领域的多重功能不断被挖掘。从调节糖脂代谢平衡，到参与酒精成瘾干预，再到影响肿瘤免疫微环境，FGF21 凭借广泛的生物学活性，成为当前生命科学与医学研究的核心靶点之一，为多种复杂疾病的治疗提供了全新方向。
FGF21 由 209 个氨基酸构成，属于内分泌型胞外蛋白，其 N 端 1-28 位氨基酸为信号肽，负责引导蛋白分泌，核心功能域集中在 29-216 位氨基酸区段。值得注意的是，其 C 端存在一段无序结构，易被成纤维细胞激活蛋白（FAP）水解，导致活性丧失，这一结构特点也成为后续药物改造的关键靶点。
在组织表达上，FGF21 具有明显的组织特异性：肝脏是其主要合成与分泌器官，白色脂肪、棕色脂肪及骨骼肌等肝外组织也能少量表达；此外，胰腺、肾脏中也检测到 FGF21 的表达。这种分布模式为其参与多器官代谢调控奠定了基础。
FGF21 的信号传导依赖 “受体 - 辅助因子” 复合物：需先与辅助因子 β-Klotho（KLB）结合，再激活成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1、2、3 的 “c” 剪接亚型，形成 FGFR/β-Klotho 活性复合物。若缺乏 β-Klotho，FGF21 无法直接结合 FGFR，信号传导通路便会中断，因此 β-Klotho 是 FGF21 发挥功能的 “关键开关”。
激活后的复合物可促进胰岛素敏感性提升、优化葡萄糖代谢，最终实现能量代谢调节与体重控制。目前研究重点集中于 FGF21 与 FGFR1 的相互作用，及其在肝脏、脂肪组织和中枢神经系统中的信号通路，这些通路也是代谢疾病治疗的核心作用环节。
在糖尿病领域，中国患者超 1.4 亿，但现有药物多聚焦血糖控制，难以解决胰岛素抵抗这一核心病因。FGF21 可通过提升胰岛素敏感性、促进糖异生和酮体生成，从源头改善 Ⅱ 型糖尿病的代谢紊乱。不过野生型 FGF21 存在稳定性差、体内半衰期短的问题，限制了临床应用。为此，科研团队通过蛋白质工程改造，如研发高亲和力突变体、FGF21/GLP-1 双靶融合蛋白等，在小鼠模型中实现了比现有药物（如度拉鲁肽）更优的降糖减重效果，为临床转化提供了可能。
在脂肪性肝病（SLD）领域，全球约 5% 人口受其影响，其中代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和酒精性肝病（ALD）是主要亚型，可进展为肝硬化、肝癌甚至肝衰竭。FGF21 能减少肝脏脂肪堆积、缓解炎症与纤维化，例如长效 FGF21 类似物 Efimosfermin 在 Ⅱ 期临床中，使 MASH 患者病情缓解率达 67.7%（安慰剂组仅 29.4%），且疗效不受 GLP-1 类药物影响，展现出作为基础治疗的潜力。
乙醇是已知最强的 FGF21 诱导因子，可显著上调肝脏 FGF21 表达。FGF21 不仅能减少动物对乙醇的偏好与摄入量，还可穿越血脑屏障，激活大脑蓝斑区去甲肾上腺素能神经元，缩短醉酒恢复时间、提高警觉性。这种 “肝脏分泌 - 中枢响应” 的 “肝 - 脑轴” 机制，在灵长类动物实验中已验证效果，为急性酒精中毒解毒与戒酒治疗提供了新靶点。
在肿瘤领域，FGF21 的作用主要体现在免疫调节：肿瘤微环境中，CD8+T 细胞（关键杀伤性免疫细胞）常因代谢紊乱功能受限，而 FGF21 可通过减轻慢性炎症、优化免疫细胞能量代谢，为 CD8+T 细胞提供适宜的 “代谢微环境”，间接增强其抗肿瘤活性。此外，研究发现肿瘤细胞异常高表达的 FGF21 会诱导 CD8+T 细胞耗竭，使用 FGF21 中和抗体可恢复其功能，且与 PD-1 抗体联合使用时协同疗效显著，为肿瘤免疫治疗开辟了新组合策略。
FGF21 作为多功能内分泌因子，在代谢调控、酒精成瘾干预、肿瘤免疫等领域的作用已被广泛证实，其独特的 “受体 - 辅助因子” 激活模式与组织分布特点，使其成为跨疾病领域的潜力靶点。当前，针对 FGF21 的药物改造已突破野生型蛋白的局限性，临床前与早期临床数据均显示出良好疗效。未来，随着对其作用机制的深入解析，以及药物分子设计的不断优化，FGF21 有望在代谢性疾病、酒精相关疾病及肿瘤治疗中发挥更重要作用，为患者带来新的治疗选择。
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