自身免疫性疾病是机体免疫系统异常攻击自身组织引发的慢性炎症疾病，发病机制涉及多因素相互作用。肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）作为核心促炎细胞因子，既是正常免疫应答的调控者，也在多种自身免疫性疾病中起关键致病作用。以 TNF-α 为靶点的治疗策略已成为临床干预的重要手段，本文将系统阐述 TNF-α 的分子特征、在自身免疫性疾病中的作用及抑制剂的应用与研发进展。
TNF-α 是肿瘤坏死因子超家族核心成员，成熟形式为同源三聚体糖蛋白，分子量约 51 kDa，三聚体构象是其与受体结合激活信号通路的基础。它主要由活化的单核 - 巨噬细胞、CD4⁺T 细胞、NK 细胞等产生，也可由内皮细胞、成纤维细胞少量表达，存在跨膜型（tmTNF-α）和可溶性（sTNF-α）两种活性形式，前者通过细胞接触介导局部炎症，后者随血液扩散引发系统性反应。
生理状态下，TNF-α 可激活抗原提呈细胞增强抗原提呈能力，促进 T、B 细胞活化参与免疫应答；还能诱导血管内皮细胞表达黏附分子，募集炎症细胞并刺激其他促炎因子释放，介导炎症反应；同时可诱导异常细胞凋亡、促进组织修复。但当 TNF-α 因持续刺激过量表达时，会打破免疫稳态，引发组织损伤与慢性炎症，成为自身免疫性疾病的重要诱因。
RA 以关节炎症、滑膜增生及软骨骨破坏为特征。RA 患者滑膜组织中，活化细胞分泌的 TNF-α 可诱导滑膜成纤维细胞增殖并产生基质金属蛋白酶，直接降解软骨与骨组织；还能激活信号通路促进其他促炎因子释放，加重滑膜炎症与血管翳形成；同时抑制成骨细胞活性、促进破骨细胞分化，导致骨吸收失衡，引发关节畸形。患者血清及滑膜液中 TNF-α 水平与疾病活动度正相关。
PS 表现为皮肤角质形成细胞过度增殖，PsA 合并关节炎症。在 PS 皮肤病变中，TNF-α 激活角质形成细胞使其过度增殖，还诱导趋化因子募集炎症细胞，形成 “炎症 - 增殖” 循环；PsA 中，TNF-α 既介导关节滑膜炎症，又通过 “免疫交叉反应” 促进皮肤与关节病变相互加重，如皮肤来源的 TNF-α 可激活关节滑膜免疫细胞。
IBD 包括溃疡性结肠炎与克罗恩病（CD），以肠道黏膜炎症、屏障受损为特征。TNF-α 破坏肠道上皮细胞紧密连接，增加黏膜屏障通透性，导致细菌内毒素易位，进一步激活免疫细胞加重炎症；对 CD 患者，TNF-α 还促进肠道肉芽肿形成与纤维化，引发肠腔狭窄等并发症，其表达水平与肠道炎症严重程度相关。
NIU 可累及眼部多组织，严重时致盲。眼部激活的免疫细胞分泌的 TNF-α，诱导眼内血管内皮细胞活化，增加血 - 视网膜屏障通透性，导致炎性细胞与因子浸润引发炎症；长期过量 TNF-α 还会诱导眼内组织细胞凋亡与纤维化，造成不可逆视力损伤。
当前临床常用 TNF-α 抑制剂分三类：全人源单克隆抗体（如阿达木单抗），可结合两种形式 TNF-α，免疫原性低，适应症广泛；人鼠嵌合单克隆抗体（如英夫利西单抗），主要结合 sTNF-α，用于多种疾病但可能诱导抗药物抗体；重组可溶性 TNF 受体融合蛋白（如依那西普），竞争性结合 sTNF-α，安全性好但对 IBD 疗效有限。临床应用中，TNF-α 抑制剂适应症逐步扩展，能缓解症状、延缓疾病进展、改善患者生活质量。
针对现有抑制剂应答不佳、不良反应等问题，新型药物研发聚焦三方向：某 Ⅱ 期临床的高亲和力人源化单克隆抗体，结合亲和力提升且增强对 tmTNF-α 结合能力，在相关疾病中疗效显著且安全性良好；新型小分子抑制剂通过结合 TNF-α 三聚体界面发挥作用，为口服剂型研发提供方向；针对抗 TNF 耐药 CD，某候选化合物通过变构调节 TNF-α 构象促进其清除，在实验中展现出改善肠道炎症的潜力。
TNF-α 在自身免疫性疾病发病中起核心作用，其抑制剂已成为重要治疗手段，但仍面临诸多挑战。未来需通过分子设计优化、作用机制创新等开发更优抑制剂，同时结合精准医学技术实现个体化治疗，并关注长期安全性，完善临床应用规范，为患者提供更优治疗选择。
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