TSLP：免疫调控的“核心玩家”，你了解多少？

 

在免疫学与疾病治疗领域，胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）正成为一颗冉冉升起的新星。作为短链四α螺旋束Ⅰ型IL-2家族的多效性细胞因子，TSLP不仅在过敏性疾病和自身免疫性疾病中扮演关键角色，更在癌症、代谢综合征等复杂疾病中展现出独特的调控作用。其双重亚型结构、多细胞类型作用机制以及跨疾病谱的广泛影响，使其成为当前药物研发的热点靶点。

 

一、TSLP的生物学特性：从结构到功能的双重维度

TSLP存在长亚型（lfTSLP，159个氨基酸）和短亚型（sfTSLP，63个氨基酸）两种形式。长亚型通过Toll样受体（TLR2/3/6）配体、促炎细胞因子（IFN-γ、TNF-α）或病毒刺激诱导表达，与过敏性疾病、慢性炎症及癌症密切相关；短亚型则在多组织中稳定表达，参与免疫稳态维持。例如，在哮喘患者中，呼吸道病毒通过TLR3激活支气管上皮细胞，显著上调lfTSLP表达，而sfTSLP的合成可部分抵消其促炎效应。

 

 

TSLP的受体复合物由TSLPR（胸腺基质淋巴细胞生成素受体）和IL-7Rα组成。当TSLP与TSLPR结合后，IL-7Rα的加入形成三元复合物，激活JAK1/JAK2-STAT5信号通路，驱动IL-4、IL-5、IL-13等促炎细胞因子的产生。这种机制使TSLP成为2型炎症反应的“总开关”——在哮喘中，它可直接促进树突状细胞（DC）成熟，诱导初始T细胞分化为Th2细胞；在特应性皮炎（AD）中，角质形成细胞释放的TSLP通过激活感觉神经元上的受体复合物，直接引发剧烈瘙痒。

 

二、临床转化：从哮喘到癌症的跨界突破

1. 哮喘治疗：首个无表型限制的生物制剂

TSLP在哮喘中的核心作用已通过全球首款抗TSLP单抗Tezepelumab（Tezspire）得到验证。该药物通过阻断TSLPR-TSLP-IL-7Rα三元复合物形成，显著降低哮喘急性发作风险。与传统生物制剂（如抗IgE、抗IL-5）仅针对特定表型（如嗜酸性粒细胞增多）不同，Tezepelumab适用于广泛重症哮喘患者，无论其表型或生物标志物状态如何。2023年，其全球销售额达5.67亿美元，预计2026年将突破20亿美元。

 

2. 特应性皮炎：瘙痒机制的新靶点

AD患者病变皮肤中TSLP表达量是正常皮肤的10倍以上。TSLP不仅通过激活DC驱动Th2免疫反应，还可直接刺激神经末梢产生瘙痒。目前，Tezepelumab正在开展针对中重度AD的Ⅲ期临床试验（NCT02525094），初步数据显示其可显著改善患者生活质量评分（DLQI）。国内企业如博奥信的Bosakitug（BSI-045B）也已进入AD的Ⅱ期临床，其差异化设计旨在提高药物在皮肤组织中的渗透性。

 

3. 癌症治疗：促癌与抑癌的双重角色

 

 

TSLP 在人类肿瘤中的双重作用。红色框表示已证实 TSLP 参与促进肿瘤生长的肿瘤类型。绿色框表示可能具有保护作用的肿瘤样本。混合的红色/绿色方框则表示在各种实验性癌症和人类癌症中，TSLP 兼具促进和抑制肿瘤生长的作用。

 

TSLP在癌症中的作用存在争议。例如在乳腺癌中，肿瘤细胞分泌的IL-1α通过诱导骨髓造血增加循环中性粒细胞数量，同时上调TSLP表达，促进肿瘤细胞存活；而在皮肤T细胞淋巴瘤中，TSLP可激活CD8+ T细胞直接杀伤肿瘤细胞。这种矛盾性可能与TSLP亚型差异有关——长亚型可能通过建立Th2型肿瘤微环境促进免疫逃逸，而短亚型可能通过维持免疫稳态抑制肿瘤进展。目前，针对TSLP的癌症治疗研究正聚焦于亚型特异性调控策略。

 

三、研发前沿：从单靶点到联合疗法的创新

1. 新一代抗体药物

安进/阿斯利康正在开发长效抗TSLP单抗AIO-001，其半衰期较Tezepelumab延长3倍，可实现每8周给药一次。国内企业如恒瑞医药通过license-out模式推进TSLP靶点研发，其授权给Aiolos的AIO-001全球权益已带来2150万美元预付款及超10亿美元里程碑付款。

 

2. 口服小分子抑制剂

针对TSLP信号通路的口服药物正在崛起。例如，TAK-279（口服TYK2抑制剂）在类风湿性关节炎（RA）Ⅱ期试验中，15mg组和30mg组分别有53.3%和54.2%的患者达到ACR20缓解标准，显著优于安慰剂组（29.2%）。这类药物可避免注射制剂的免疫原性问题，尤其适合基层市场。

 

3. 联合疗法探索

TSLP抑制剂与JAK抑制剂、IL-4/IL-13抑制剂的联用正在临床试验中。例如，Tezepelumab联合度普利尤单抗（抗IL-4Rα）在重度哮喘患者中的Ⅱ期试验显示，联用组年急性发作率较单药组降低42%，且未增加感染风险。

 

四、挑战与未来：精准医疗下的TSLP调控

尽管TSLP靶点前景广阔，但仍面临三大挑战：

亚型特异性调控：需开发区分lfTSLP和sfTSLP的检测技术与药物，避免“一刀切”式抑制导致的免疫稳态失衡。

跨疾病机制解析：例如，TSLP在妊娠期高血压疾病（如子痫前期）中表达下调，可能通过影响调节性T细胞（Treg）分化破坏母胎免疫耐受，但其具体机制仍需深入研究。

生物标志物开发：目前TSLP抑制剂的疗效预测仍依赖经验性用药，未来需建立基于基因多态性（如TSLP基因单核苷酸多态性rs1837253）或蛋白质表达水平的精准用药模型。

从哮喘到癌症，从单抗到口服药物，TSLP正以其独特的生物学特性重塑免疫相关疾病的治疗格局。随着对亚型功能、跨疾病机制及联合疗法研究的深入，这一“万能靶点”有望为更多患者带来突破性治疗方案。

 

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