免疫学核心机制：MHC多肽复合体如何实现抗原呈递与T细胞免疫应答？

引言：为什么说MHC是适应性免疫的“分子桥梁”？

   

主要组织相容性复合体（MHC）最初因其在器官移植排斥中的作用而被发现，但随着免疫学的发展，我们逐渐认识到其更根本的功能是参与抗原呈递。MHC分子可分为I类、II类和III类，其中I类和II类糖蛋白在细胞表面形成复合体，能够结合抗原肽段并将其呈递给T细胞，从而启动特异性免疫应答。这种机制不仅帮助区分“自我”与“非我”，也在感染、肿瘤及自身免疫病中发挥关键作用。

 

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MHC多肽复合体的基本结构是怎样的？

  

MHC分子在结构上具有显著保守性，其肽结合区域形成一个开放的“凹槽”结构，可容纳约8–20个氨基酸长度的肽段。MHC I类分子由一条多态性α链和非多态性β₂微球蛋白非共价结合而成，其凹槽两端封闭，适合结合较短肽段（通常为8–10个氨基酸）；MHC II类分子则由α链和β链共同组成，凹槽两端开放，可容纳更长的肽段（通常为13–25个氨基酸）。这种结构差异决定了两类分子在抗原来源和呈递对象上的分工。

 

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MHC分子如何实现其极高的多样性与肽段结合特异性？

 

MHC基因群具有多基因性和高度多态性。人类MHC（即HLA复合体）位于6号染色体短臂，包含超过200个基因，其中经典I类基因（HLA-A, B, C）和II类基因（HLA-DR, DQ, DP）呈现极丰富的等位基因变异。例如，目前已知HLA-B位点就有超过4800种等位基因。这种多样性使得不同个体所表达的MHC分子在肽结合凹槽的电荷分布和空间构象上存在差异，从而能够结合并呈递种类广泛的多肽，极大增强了群体水平的病原体应对能力。

 

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内源性与外源性抗原的呈递路径有何不同？

 

根据抗原来源的不同，MHC多肽复合体的形成路径分为内源性途径和外源性途径：

内源性抗原（如病毒蛋白或肿瘤抗原）在胞质中被蛋白酶体降解为短肽，经TAP转运蛋白进入内质网，与正在组装的MHC I类分子结合。随后，该复合体经高尔基体转运至细胞膜，供CD8⁺ T细胞识别。

外源性抗原（如胞外细菌或可溶性蛋白）被抗原呈递细胞（APC）内吞后，在内体/溶酶体中被酶解为肽段。与此同时，MHC II类分子在内质网中与恒定链（Ii）结合，以阻止过早与肽段结合。进入晚期内体后，Ii链被降解，仅在凹槽中残留CLIP短肽，其后由HLA-DM分子协助将其置换为抗原肽，最终复合体表达于细胞表面供CD4⁺ T细胞识别。

  

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为什么MHC限制性是T细胞活化的关键？

  

T细胞只能识别与自身MHC分子结合的抗原肽，该现象称为MHC限制性。CD8⁺ T细胞通常识别与MHC I类分子结合的内源肽，而CD4⁺ T细胞则识别与MHC II类分子结合的外源肽。这种机制确保了免疫应答的特异性，同时防止了对自身正常细胞的攻击。MHC多态性进一步提高了群体中对病原体应答的多样性，使得某些个体因携带特定HLA等位基因而对特定感染或疾病更具抵抗力。

 

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什么是连锁不平衡？它如何影响HLA分型与疾病研究？

  

连锁不平衡指不同MHC基因座上的等位基因在群体中非随机共同遗传的现象。例如，北欧人群中HLA-A01、B08、DRB1*03等位基因常以单倍型形式共同出现。这使得在器官配型或疾病关联分析中，可通过检测某一个基因座等位基因来预测其他座位的类型，提高了匹配效率和研究的可操作性。某些自身免疫病（如乳糜泻与HLA-DQ2/DQ8）和感染性疾病（如HIV控制与HLA-B*57）已被发现与特定HLA单倍型显著相关。

 

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MHC多肽复合体在临床应用中有何价值？

  

基于MHC–多肽相互作用的机制，目前已发展出多项重要的临床应用：

疫苗设计：通过预测和筛选可与常见HLA分子高亲和力结合的病原体肽段，构建肽疫苗或m疫苗，增强T细胞免疫应答。

肿瘤免疫治疗：利用肿瘤特异性抗原肽（TSA）或肿瘤相关抗原（TAA）与自体M分子形成的复合体，体外扩增特异性T细胞后回输患者（如TCR-T疗法）。

自身免疫病诊断与干预：某些自身免疫病由特定HLA构象呈递自身抗原引发（如类风湿关节炎与HLA-DR4），可通过阻断相关MHC–肽复合物形成进行干预。

移植配型：HLA高分辩率分型可大幅降低移植物抗宿主病（GVHD）和排斥反应风险。

  

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结语：MHC–多肽复合体研究将来何去何从？

  

尽管我们对MHC介导的抗原呈递机制已有深入理解，但该领域仍面临诸多挑战，例如非经典MHC分子（如HLA-E、G）的功能探索、MHC-I类分子交叉呈递机制的细化、以及个体化免疫治疗中MHC多肽复合体的精准设计等。结合结构生物学、多组学与人工智能方法，未来我们有望更全面揭示MHC在免疫应答中的调控网络，为新型疫苗和免疫疗法提供理论基石。