MHC II类四聚体技术：破解肿瘤免疫逃逸的新钥匙

肿瘤细胞如何通过MHC缺陷实现免疫逃逸？

众所周知，肿瘤细胞逃避T细胞识别的主要策略之一是下调MHC分子表达。当MHC分子缺陷时，肿瘤细胞不再呈递突变抗原，使得T细胞失去追踪和攻击的目标，从而得以"隐身"增殖。这种机制尤其常见于实体肿瘤中，给免疫治疗带来巨大挑战。然而，科学家们开始思考：是否可能通过其他免疫机制来应对这一难题？

CD4+ T细胞在抗肿瘤免疫中有什么独特优势？

与CD8+ T细胞相比，CD4+ T细胞具有三个显著特征：首先，MHC-II类分子拥有更广泛的抗原肽结合谱，能够呈递更多类型的肿瘤突变抗原；其次，CD4+ T细胞表面的TCR具有更广泛的识别能力；最重要的是，CD4+ T细胞的免疫活性不依赖于TCR与抗原肽-MHC复合物的亲和力强弱，这使得它们能够对更多种类的肿瘤抗原产生反应。

如何构建靶向MHC缺陷型肿瘤的TCR-T细胞？

研究团队采用全肿瘤细胞疫苗免疫策略，随后使用突变肽-MHC四聚体作为捕获工具，从免疫后的小鼠中分离出抗原特异性T细胞。通过TCR测序获得特异性TCR序列后，研究人员构建了多种TCR-T细胞，并系统比较了不同亲和力TCR的抗肿瘤效果。

工程化TCR-T细胞如何发挥抗肿瘤作用？

令人惊讶的是，研究发现TCR与抗原肽-MHC的亲和力高低并不影响CD4+ T细胞的细胞因子分泌能力。更重要的是，由于肿瘤细胞缺乏MHC-II分子，CD4+ T细胞并非直接识别肿瘤细胞，而是通过高表达CD40L分子，激活肿瘤微环境中的CD8+ T细胞，间接介导肿瘤杀伤。当使用抗CD40L抗体阻断这一途径时，TCR-T细胞的抗肿瘤效应完全消失。

这项研究有哪些重要发现和临床意义？

该研究首次揭示了CD4+ T细胞通过CD40L-CD40信号轴激活CD8+ T细胞，从而间接杀伤MHC-II阴性肿瘤细胞的完整机制。值得注意的是，IL-7和IL-15细胞因子可诱导CD4+ T细胞呈现干细胞记忆表型，这种细胞在肿瘤引流淋巴结中特别丰富，为持久抗肿瘤免疫应答提供了可能。

这些发现不仅深化了我们对肿瘤免疫应答的理解，更重要的是为开发针对MHC缺陷型肿瘤的免疫治疗策略提供了新的方向。通过利用MHC II类四聚体技术筛选特异性TCR，并结合CD4+ T细胞的独特功能，科学家们可能找到了一种克服肿瘤免疫逃逸的创新方法。

随着这项技术的不断发展，我们有望看到更多针对实体肿瘤的有效治疗方案出现，为那些传统免疫治疗无效的患者带来新的希望。