GM-CSF在免疫、炎症及治疗应用中的作用

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种糖蛋白,最初被确定为一种造血生长因子,能够促进骨髓祖细胞分化为粒细胞和巨噬细胞。随着研究的深入,发现其生物学功能远不止于造血作用。

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问:什么是GM-CSF?为什么它在生物医学研究中重新受到关注?

答:粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种糖蛋白,最初被确定为一种造血生长因子,能够促进骨髓祖细胞分化为粒细胞和巨噬细胞。随着研究的深入,发现其生物学功能远不止于造血作用。由于GM-CSF在炎症反应和严重呼吸系统综合征中的重要作用,COVID-19大流行重新引起了研究人员、免疫学家和药物开发者对它的关注。

   

问:GM-CSF如何参与肺巨噬细胞稳态的维持?

答:在健康人体中,血液中几乎检测不到GM-CSF。然而,它在肺泡环境中是一个关键的内稳态因子。在低生理水平下,GM-CSF支持肺泡巨噬细胞的发育和长期维持,这对于肺部免疫和表面活性物质的清除至关重要。GM-CSF的缺陷会导致肺泡蛋白沉积症(PAP),这是一种以巨噬细胞功能受损和肺部感染风险增加为特征的疾病。这突显了它在呼吸健康中不可替代的作用。

  

问:GM-CSF以哪些方式参与炎症过程?

答:GM-CSF由多种细胞类型分泌,包括上皮细胞和特定的T辅助细胞(Th细胞)亚群。其受体主要表达于髓系细胞。GM-CSF在免疫反应中发挥双重功能:首先,它通过自分泌和旁分泌信号使成熟的髓系细胞极化为促炎表型;其次,它通过促进祖细胞分化为髓系细胞并协助其扩增和迁移至炎症部位,介导“紧急造血”。在GM-CSF的影响下,活化的髓系细胞产生活性氧,表达高水平的促炎细胞因子(如IL-1、IL-6和TNF),并释放趋化因子(如CCL2和IL-8),从而吸引单核细胞和中性粒细胞。产生GM-CSF的CD4+ T细胞通过招募和激活炎症性髓系细胞来增强免疫反应。一些研究人员将GM-CSF描述为炎症中淋巴样细胞和髓系细胞之间的核心通信通道。

 

  

问:GM-CSF表达失调如何导致疾病?

 

答:GM-CSF的过度表达或持续释放会导致过度炎症、疼痛、组织损伤以及其他致病性细胞因子的产生。“GM-CSF网络”形成了一个正反馈循环,涉及单核细胞、巨噬细胞、Th细胞及邻近的基质或免疫细胞,这些细胞相互分泌GM-CSF和促炎介质。该网络中的关键细胞因子,包括IL-1、IL-6和TNF,已在治疗多种炎症性疾病中被成功靶向。异常的GM-CSF信号传导与一系列疾病相关,例如COVID-19中的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、细胞因子释放综合征(CRS)、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)、移植物抗宿主病(GVHD)以及某些心血管疾病。此外,产生GM-CSF的Th细胞已被确定为多种自身免疫性疾病的关键参与者。

  

问:GM-CSF在严重COVID-19表现中的作用是什么?

答:约20%的COVID-19患者会出现严重并发症,如ARDS,通常与细胞因子风暴相关。GM-CSF水平升高通过促进炎症性髓系细胞(尤其是单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞)大量浸润肺部,显著加剧了这种高炎症状态。这一病理过程类似于巨噬细胞活化综合征,导致广泛的组织损伤和呼吸衰竭。因此,靶向GM-CSF已成为缓解严重COVID-19后果的潜在治疗策略。

 

  

问:哪些靶向GM-CSF的抗体疗法已经开发出来?它们的应用领域是什么?

答:目前已经开发出多种针对GM-CSF或其受体的单克隆抗体,用于调节炎症通路。这些生物制剂旨在中断GM-CSF介导的自身免疫性和高炎症性疾病中的炎症放大作用。例如,抗GM-CSF抗体正在类风湿关节炎、炎症性肺病以及CRS和HLH等细胞因子驱动综合征的临床试验中进行评估。通过选择性抑制GM-CSF,这些治疗方法为控制过度免疫激活同时维持内稳态功能提供了一种有前景的策略。

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