Klotho与肾脏疾病：研究现状与进展

Klotho是一种新近发现的抗衰老基因，主要于肾脏（尤其是远端小管上皮细胞）、大脑和甲状旁腺中表达。该基因以膜结合型和分泌型两种形式存在，并表现出多种与肾脏疾病密切相关的生物学功能，包括抗氧化、抗炎、抗细胞凋亡、抗纤维化以及抗血管钙化等作用。因此，Klotho被认为是一种新型的肾脏保护蛋白。本文综述了Klotho在糖尿病肾病、肾纤维化、慢性肾脏病、急性肾损伤和血管钙化中的研究进展，并对未来研究方向作出展望。

Klotho如何影响糖尿病肾病（DKD）中的巨噬细胞极化？

在糖尿病肾病中，肾小管上皮细胞吸收的白蛋白会引发炎症反应，并在疾病进展中起到关键作用。尿白蛋白异常排泄已被证实是推动DKD进展的主要因素之一。现有研究确认，经白蛋白处理的人肾小管上皮细胞（HK-2）分泌的细胞外囊泡（EVs）可影响巨噬细胞极化，从而加速DKD的发展。近期研究显示，靶向巨噬细胞中的Klotho可能通过减轻炎症缓解DKD进程。然而，Klotho调控巨噬细胞极化的具体机制仍不明确。鉴于尿液中的EV-miR-199a-5p可能反映肾脏炎症状态，未来的DKD治疗策略可能包括阻断EV miR-199a-5p从肾小管细胞向巨噬细胞的转移，或特异性靶向巨噬细胞中的Klotho。

Klotho能否作为肾纤维化的无创生物标志物？

肾纤维化长期以来一直是肾脏病学研究的核心焦点。目前，该病的诊断依赖于肾活检，这是一种侵入性操作，难以多次实施。临床上亟需能够动态无创监测疾病进程的生物标志物。血液或尿液中的生物标志物分析或许是一种有前景的替代方案。分泌型Klotho蛋白在血液、尿液和脑脊液中均可检测到，它作为一种体液因子发挥多种生物学功能——如抗炎、抗氧化、调节肾脏离子通道，以及抑制Wnt信号通路、细胞凋亡和细胞衰老等。此外，Klotho的表达水平与肾功能密切相关，这使其有望成为诊断肾脏疾病的新型生物标志物。

抑制肾纤维化进展是肾脏病领域的共同目标。近年研究表明，急性肾损伤（AKI）后的肾纤维化是一个关键研究方向。研究发现，降低肾组织Klotho基因启动子的甲基化水平可上调Klotho表达，从而减轻AKI后的肾纤维化，这为临床治疗策略提供了新思路。

Klotho在慢性肾脏病（CKD）中的保护机制是什么？

Klotho被确认为肾脏保护因子，但其具体机制尚未完全明确，可能包括抗氧化应激、抗细胞凋亡、抗衰老以及调节血管稳态等途径。在慢性肾脏病（CKD）患者中，Klotho表达显著降低——这一现象也可见于其他具有早发性血管老化特征的疾病，如高血压和糖尿病。接受透析或处于终末期肾病的患者，其Klotho表达水平仅为正常人的5%–15%。动物实验表明，α-Klotho在延缓肾衰竭进展中起到关键作用，其过度表达可防止肾髓质恶化及肾皮质变薄。若干药物（如PPARγ激动剂、血管紧张素ⅡⅠ型受体阻滞剂、维生素D受体激动剂和雷帕霉素）在体外和体内实验中均显示可上调Klotho表达。因此，提高内源性Klotho水平可能成为治疗CKD相关疾病的新策略。

急性肾损伤（AKI）中Klotho表达如何变化？

急性肾损伤会导致肾脏和内分泌组织中Klotho表达出现严重但短暂的下降。对啮齿类动物的研究表明，AKI发生时血液和尿液中的Klotho水平显著降低。这种Klotho减少是肾损伤后最早发生的变化之一，并随肾功能恢复可逆，说明AKI是一种暂时性的Klotho缺失状态，也凸显了其作为诊断标志物和治疗靶点的潜力。

Klotho在血管钙化中扮演什么角色？

血管钙化是指钙磷复合物（羟基磷灰石）在血管壁异常沉积，包括内膜钙化和中膜钙化。中膜钙化通常与CKD、衰老和糖尿病相关。慢性肾衰竭患者往往出现加速且严重的血管钙化，导致血管 stiffness 增加——这是透析患者死亡的主要原因之一。

研究发现，在Klotho缺陷（Kl+/-）和野生型CKD小鼠模型中，软组织和血管钙化广泛存在，而过度表达Klotho的转基因CKD小鼠则受到保护而未发生钙化。钙化主要发生在主动脉和肾脏，证实Klotho可减轻血管钙化。此外，Klotho转基因CKD小鼠并未出现高磷血症，表明Klotho可能促进尿磷酸盐排泄——这或许是其抑制血管钙化的机制之一。

总结与展望

不久的将来，血液或尿液Klotho水平检测可能会普及，为肾脏及心血管疾病的诊断提供重要依据。在治疗方面，Klotho正成为肾脏疾病领域的新兴靶点。旨在提高内源性Klotho或外源性补充Klotho的策略，可能对治疗肾脏疾病、血管钙化、高磷血症等相关疾病具有重要潜力。