FGF9在小脑浦肯野细胞发育与功能中的关键作用

1. 浦肯野细胞在小脑功能中扮演什么角色？其功能障碍会导致什么后果？

浦肯野细胞是小脑神经元环路中的核心组成和唯一传出神经元。它接收来自下橄榄核的攀爬纤维和颗粒细胞的平行纤维的信号输入，整合感觉与运动信息后，将结果传递至小脑核及前庭核，从而调控运动协调并影响多项神经功能。研究表明，若浦肯野细胞发生缺失或功能异常，将引发共济失调（ataxia）——一种以运动协调障碍为主要特征的神经退行性疾病。小脑共济失调多为常染色体显性遗传，具有高度的遗传异质性和临床表现重叠性，全球发病率约为2.7/10万人。尽管该疾病严重影响患者生活质量，其发病机制尚未明确，也缺乏有效治疗方法。

2. FGF9与神经系统发育有何关联？本研究有何新发现？

成纤维细胞生长因子9（FGF9）作为一类神经营养因子，广泛表达于中枢神经系统，被认为在神经元与胶质细胞分化、存活及成熟中发挥关键作用。然而，其在小脑发育中的具体功能仍不明确。近日，温州医科大学王聪与李培军团队合作在iScience上发表研究，综合运用神经生物学、分子生物学及电生理技术，首次揭示FGF9对小脑浦肯野细胞的发育与正常功能具有不可或缺的调控作用，为理解小脑共济失调的病因及开发新的诊疗策略提供了重要依据。

3. FGF9缺失如何影响小脑结构与细胞排列？

该研究通过构建大脑特异性敲除FGF9的小鼠模型，发现缺失FGF9会导致小脑萎缩，并显著破坏小脑第Ⅵ和第Ⅶ小叶的脚间裂结构。进一步组织学分析显示，FGF9的缺失不仅干扰了Bergmann胶质细胞支架的正常形成和颗粒神经元的迁移过程，还引起浦肯野细胞数量减少及排列紊乱。这些结构异常提示，FGF9对维持小脑细胞架构及细胞间有序分布具有重要作用。

4. FGF9缺失如何引起浦肯野细胞死亡和环路功能异常？

  为探讨浦肯野细胞缺失及排列紊乱的机制，研究者通过电子显微镜观察发现，FGF9缺失会导致浦肯野细胞出现染色质异常凝集和自噬体增加，表明显著的自发性细胞死亡现象。此外，源自下橄榄核的攀爬纤维输入对维持浦肯野细胞自发放电至关重要。该研究显示，FGF9缺失导致攀爬纤维与浦肯野细胞之间的连接丧失，进而引起浦肯野细胞自发性电活动减少、动作电位阈值下降，最终破坏整个小脑环路的兴奋-抑制平衡。

5. FGF9是否影响神经递质系统？其与运动异常有何关联？

通过对3月龄FGF9敲除小鼠小脑组织进行神经递质组学分析，研究发现多个单胺类神经递质（如多巴胺及其代谢产物）水平显著上升。其中，高香草酸（HVA）和5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）的水平变化特别明显，提示多巴胺能和血清素能神经系统可能参与了FGF9缺失所引发的神经调节紊乱。这些递质系统的异常可能是导致小鼠出现运动协调障碍等共济失调表现的重要生化基础。

6. 该研究对共济失调的治疗有何启示？尚存哪些未解问题？

本研究系统阐明了FGF9通过促进浦肯野细胞成熟、抑制神经炎症及正确定位Bergmann胶质细胞，在小脑发育与运动调控中发挥关键作用。FGF9缺失导致的小脑结构与功能异常，为临床诊断和治疗小脑共济失调提供了新的分子靶点和思路。然而，FGF9究竟通过何种具体机制影响浦肯野细胞与Bergmann胶质细胞的排列及相互作用，仍有待进一步深入研究。未来研究可聚焦于FGF9下游信号通路及其细胞特异性功能，以期开发出更有效的神经退行性疾病干预策略。