SARS-CoV-1与SARS-CoV-2感染后抗体反应有何本质差异？

一、研究背景与科学问题是什么？

 

新型冠状病毒SARS-CoV-2与2003年爆发的SARS-CoV-1同属β冠状病毒属，均通过Spike蛋白与人体ACE2受体结合介导感染。尽管两者在基因组序列和蛋白结构上具有相似性，但其引发的临床表现、免疫记忆持久性及抗体反应特征存在显著差异。解析这两种冠状病毒感染后抗体反应的异同，对于理解冠状病毒免疫应答规律、指导广谱疫苗设计具有重要意义。

2023年11月3日，清华大学张林琦教授、北京协和医院李太生教授与国家纳米科学中心杨雨荷研究员合作，在《Immunity》上发表题为“Dissecting the intricacies of human antibody responses to SARS-CoV-1 and SARS-CoV-2 infection”的研究论文，通过系统比较SARS-CoV-1与SARS-CoV-2感染者的多克隆抗体与单克隆抗体特征，揭示了两种病毒感染免疫应答的深层差异。

 

 

二、多克隆抗体反应有何不同？

 

研究团队首先对25名SARS-CoV-1康复者（感染后17年）及多名SARS-CoV-2重症康复者（感染后6–12个月）的血清抗体进行系统评估。结果显示：

中和抗体水平与持久性：SARS-CoV-1康复者血浆中和抗体滴度显著高于SARS-CoV-2重症康复者，且持续时间更长（可达17年以上）。这一差异可能与SARS-CoV-1感染诱导的RBD特异性抗体比例较高有关。

交叉反应特征：两种康复者血清对异源病毒的Spike蛋白均具有一定结合能力，但交叉中和活性较弱，提示二者在Spike蛋白的免疫原性及抗原表位构成上存在本质区别。

 

三、单克隆抗体谱系如何揭示应答差异？

 

为进一步阐明抗体反应的精细特征，研究团队从SARS-CoV-1康复者记忆B细胞中分离出77株针对Spike蛋白的单克隆抗体。功能分析发现：

靶区分布与中和效能：60株抗体靶向RBD区域，其中多数表现出强中和活性；15株结合S1非RBD区域，2株靶向S2区域，后者中和能力较弱或缺失。

RBD抗体比例差异：SARS-CoV-1感染者中具有中和活性的RBD抗体比例显著高于SARS-CoV-2感染者，这可能是其血清中和活性更强的原因之一。

体细胞高频突变频率：两种病毒感染后相近时间点产生的抗体，其体细胞突变频率相近，说明抗体亲和力成熟遵循人体固有节律，与病毒种类或病情严重程度无关。

 

四、SARS-CoV-1抗体表位图谱有何特征？

 

通过对60株RBD抗体进行结构功能分析，研究团队依据表位竞争性与空间定位将其分为7类（RBD-1至RBD-7）：

RBD-1~3（RBM抗体）：识别受体结合基序（RBM）不同区域，与ACE2和经典抗体（如80R）竞争强烈，中和活性强但交叉反应弱。

RBD-5~6（非RBM抗体）：结合RBD外侧或内侧保守区域，其中RBD-6类抗体中和活性最弱但交叉反应最强，电镜显示其可诱导Spike形成三聚体或二聚体复合物。

RBD-7（独特表位抗体）：识别RBD顶部下侧与相邻NTD交界处的罕见表位，在SARS-CoV-1感染者中比例高达13/60，且多使用相同V区基因，是SARS-CoV-1抗体反应的突出特征。

 

五、交叉中和抗体是否具备广谱潜力？

 

研究进一步筛选出8株对SARS-CoV-2具有交叉中和活性的抗体，并评估其对多种突变株（如Delta、Omicron）及其他ACE2受体冠状病毒（如SARSr-CoVs）的活性。其中，抗体W328-6A1与W328-6E10表现出较强的广谱中和能力。

通过冷冻电镜解析其与Spike蛋白的复合物结构，发现二者通过结合RBD保守表位，规避突变株常见逃逸位点，为设计抗病毒药物与下一代疫苗提供了结构基础。

 

六、本研究对冠状病毒防控有何启示？

 

免疫记忆机制差异：SARS-CoV-1感染可诱导更持久、更高比例的RBD中和抗体，这为优化新冠疫苗加强策略提供了参考。

广谱抗体设计靶点：RBD-6与RBD-7类抗体所靶向的保守表位，是开发广谱抗冠状病毒疗法的重要候选靶点。

抗体反应规律共性：尽管两种病毒诱导的抗体质量存在差异，但其体细胞突变规律一致，提示人体抗体成熟机制具有内在保守性。

 

结语

 

该研究通过系统比较SARS-CoV-1与SARS-CoV-2感染后的抗体反应特征，从多克隆血清水平到单克隆表位层面揭示了二者免疫应答的异同。不仅深化了对冠状病毒免疫记忆形成机制的理解，也为针对未来新兴冠状病毒的疫苗与抗体药物设计提供了关键理论依据和结构资源。随着更多交叉反应抗体的功能与机制被解析，人类有望构建更全面的冠状病毒防御体系。