热门细胞因子大赏第二弹：GM-CSF

 

GM-CSF和GM-CSFR

 

 

图1：CSF蛋白、受体及下游信号通路

 

集落刺激因子(CSF)超家族与哺乳动物骨髓生成有关，包括单核细胞、巨噬细胞、DC和多形核巨噬细胞。该家族有3个主要的成员：M-CSF(巨噬细胞集落刺激因子)、G-CSF(粒细胞集落刺激因子)、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)。

GM-CSF是一种刺激来源于骨髓祖细胞的骨髓细胞增殖的造血生长因子。人类和鼠源GM-CSF有高度的同源性，但是与受体有物种特异性结合。GM-CSF由促进嗜酸性粒细胞和巨噬细胞的集落形成而得名。

GM-CSF由活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和某些肿瘤细胞产生。参与造血、炎症反应与感染、趋化单核细胞及粒细胞、促进胞毒活性等过程。

GM-CSF的受体是GM-CSFR异源二聚体，由α(CD116)链和β(βc)链构成，其中β链是信号传导亚基，与IL-3和IL-5受体亚基相同。DC(树突状细胞)、单核细胞、巨噬细胞、粒细胞、嗜酸性粒细胞、内皮细胞均可表达GM-CSFR。

GM-CSF与受体结合后激活下游四条信号通路：

1.JAK-2被募集到β链的胞内区域，JAK-2被激活，接着诱导STAT5磷酸化。STAT5二聚体迁移到核仁，促进各种基因的表达比如：pim-1、cis以诱导细胞分化。

2.激活PI3K和JAK/STAT-Bcl-2信号通路，促进细胞增殖和存活。

3.ERK1/2和NF-κB通路，促进细胞分化和炎症反应。

 

 

 

图2：GM-CSF信号通路

 

GM-CSF在稳态下的作用

健康肺的上皮细胞可以表达GM-CSF。

在GM-CSF或GM-CSFR缺陷的小鼠中可以观察到肺泡蛋白沉积症(PAP，一种肺泡间积聚表面活性物质的疾病)。

PAP在人类中很少见，PAP患者经常与GM-CSF自我抗体抵抗或者GM-CSFR基因突变有关。

实验表明，PAP是缺乏肺泡巨噬细胞导致的。肺泡巨噬细胞与肺部的稳态和肺表面活性物质清除有关，且受GM-CSF信号通路的调控。

肺泡巨噬细胞来源于胎儿单核细胞，从胚胎第12.5天开起在胎儿肝脏中出现，随后定植于肺在内的大多数胚胎组织。在发育的胎儿中，单核细胞进一步分化成未成熟的肺泡巨噬细胞，在出生后进入肺泡间隙并成熟。

 

 

图3：GM-CSF对肺泡巨噬细胞的作用

 

GM-CSF是第一个发现的体外促进人类单核细胞或人和鼠的造血祖细胞分化成DC的细胞因子。这些体外分化的DC一直用于不同的基础和临床研究。

近年发现，来源于小鼠骨髓的DC并不是均一的细胞。这种DC包括常规的DC和单核细胞来源的巨噬细胞，两者都表达主要组织相容性复合体Ⅱ分子和CD11c，与体内DC细胞明显不同。

DC分为3种：迁移性DC、淋巴固有DC、浆细胞样DC。csf-/-或csf2rb-/-小鼠中，皮肤和肠道中的迁移性DC及淋巴器官边缘部分DC细胞明显下降，表示GM-CSF对于DC细胞的发育和维持有关。

 

 

 

图4：GM-CSF对不同细胞的作用

 

GM-CSF在炎症中作用

炎症状态下，机体炎症部位GM-CSF能够诱导DC前体单核细胞迅速发育，并成为具有迁移性和免疫活性的DC，从而促进T淋巴细胞的免疫应答。

Th17常被认为是组织炎症和自身免疫疾病的重要诱因。研究表明，Th17分泌的标志性细胞因子IL-17抑制了EAE(自身免疫性脑膜炎)、CIA(胶原诱导性关节炎)及间质性肺炎的发展。

 

 

图5：GM-CSF在炎症反应中的作用

 

在自身免疫性心肌炎模型中发现，GM-CSF通过调节IL-6和IL-23的表达进而诱导病理性Th17产生，促进自身免疫性心肌炎的发生。在gm-csf-/-小鼠中发现，Th17数量明显减少，其活化与分化也存在缺陷。Th17及T h1无致脑炎的作用，其浸润的中枢神经系统不发生自身免疫性脑炎，将抗GM-CSF抗体注入模型小鼠后，小鼠仅产生轻微的疾病反应，但是终止抗体治疗后，小鼠又发生严重的自身免疫性脑炎。

此外，研究者发现，IL-23和IL-1β能诱导T细胞产生GM-CSF，促进Th17、Th1/Th17的分化，分化后的T细胞能产生GM-CSF且能诱导Mφ向M1型极化，并促进APC细胞分泌IL-6、IL-12、IL-23、IL-1β，进一步诱导GM-CSF的表达。

在CIA模型中发现，gm-csf-/-小鼠不发病，且利用抗GM-CSF抗体治疗风湿性关节炎较TNF抗体更有效。抗体阻断实验表明，G-CSF是诱导肺炎模型的重要介质，在调控中性粒细胞、Mφ增殖及TLR4表达中都起到了关键作用。

GM-CSF不仅对巨噬细胞、DC细胞的发育有影响，也发挥着促进炎症反应的作用且与MS、RA等疾病相关。

目前已经有重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子药物上市主要用于治疗放疗和化疗引起的骨髓毒性，缩短肿瘤化疗时中性粒细胞减少时间，使患者易于耐受化疗。

GM-CSF应用包括：

1.靶点验证-肿瘤及疾病研究

2.造血干细胞培养-免疫系统研究

3.ELISA实验-检测试剂盒开发

 

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