病毒大作战，集合！

前言

2023年7月20日，梁万年等在nature子刊《nature reviews drug discovery》发布“The R&D landscape for infections diease vaccine”一文，文章表示目前占比疫苗研发的前三位均为病毒包括：SARS-CoV-2(246个候选疫苗，25%)、流感(104个候选疫苗，11%)、艾滋病毒(84个候选疫苗，9%)。说明病毒疫苗的研究一直是研究的重要方向。

流感病毒

流感是一种呈现季节性的畸形呼吸系统疾病，其症状表现为高热、流鼻涕、肌肉和全身酸痛。引起流感的病毒可分为甲型、乙型、丙型，其中甲型流感病毒(例如H1N1、H5N1)是引起流感大流行的主要病原体。

甲型流感病毒属于正粘病毒科中单链负链RNA病毒，由包膜、基质蛋白(matrix protein, M)和核心(Nucleoprotein, NP)3部分组成。其中包膜是从宿主细胞的细胞质质膜衍生的脂质层，包膜包含两种不同的糖蛋白刺血凝素(Haemagglutionin, HA)、神经氨酸酶(Neuraminikdase, NA)。基质蛋白是流感病毒的骨架，包括基质蛋白M1和M2。流感病毒的核心是由八段负链RNA组成的流感基因组、聚合酶碱性蛋白-1和-2(PB1、PB2)、聚合酶酸性蛋白(PA)和核蛋白组成。

HA和NA可引起免疫反应并引起宿主产生有效的抗体保护。然而由于抗原不稳定性，此类基因的变异为流感病毒的免疫逃避提供可能，从而引起流感病毒的抗原转换并导致大流行产生。

常见的流感病毒抗原变异有两种形式：

1.抗原漂移：变异幅度小，HA/NA氨基酸的变异率小于1%，属于变量，即亚型变异。一般认为是由病毒基因点突变造成，并与人群选择力有关，每2-5年出现一个新的变异株，引起中、小型流行。

2.抗原转换：变异幅度大，HA氨基酸的变异率为20-30%，属于质变，即病毒株表面抗原结构发生的一种或两种变异，导致新亚型的出现。

呼吸道合胞病毒

RSV(呼吸道合胞病毒，Respiratory syncytial virus,RSV)于1956年分离的单股负链RNA病毒，属副粘液病毒科。基因组全长为15.2kb，编码11个蛋白质：非结构蛋白：NS1、NS2；包膜蛋白：：粘附蛋白(attachment protein,G)、融合蛋白(Fusion protein,F)、基质蛋白M、小疏水蛋白SH；核糖体蛋白：核蛋白N、磷蛋白P、多聚酶亚单位蛋白L、M2-1、M2-2。

HRSV(人呼吸道合胞病毒，Human Respiratory syncytial virus,HRSV)病毒颗粒大小为120-300nm,为球形或丝状。病毒表面有脂蛋白组成的包膜，包膜上有刺突，长约12-16nm，由糖蛋白组成。包膜内为核蛋白，呈螺旋对称状，螺旋直径为13nm。

病毒通过G蛋白与细胞表面受体结合，F蛋白介导细胞与病毒包膜融合，两者均含有B细胞和T细胞表位，是刺激机体产生体液免疫和细胞免疫的最重要的病毒抗原蛋白。G蛋白编码区变异大，基于其变异可分为A亚型和B亚型，G蛋白诱导的中和抗体具有亚型特异性；F蛋白编码区高度保守，A亚型和B亚型的F蛋白氨基酸序列至少有90%相同，故F蛋白诱导的中和抗体可以同时抑制AB亚型的RSV感染。

目前关于RSV的疫苗研究方向包括减毒活疫苗、病毒载体疫苗，纳米颗粒疫苗、亚单位疫苗等。已上市用于治疗RSV的抗体也可用于该疾病的防疫包括帕利珠单抗、尼司维单抗。

新冠病毒

SARS-CoV-2属于冠状病毒属。病毒颗粒呈多呈圆形，有囊膜，外周有冠状排列的纤突。病毒直径在80-120nm之间。SARS-CoV-2有包膜的单股正链RNA病毒，是目前基因组最大的RNA病毒。包含14个开放阅读框(ORF)，能够编码29个蛋白。SRAS-CoV-2基因组5'端大约三分之二编码两个重叠蛋白：pp1a和pp1ab。3'端四个ORF编码一组经典的结构蛋白，包括核衣壳蛋白(N)、刺突蛋白(S)、膜蛋白(M)、包膜蛋白(E)，负责病毒颗粒的组装，也参与抑制宿主免疫反应。

根据“The R&D landscape for infections diease vaccine”，除了50多种疫苗已经获得市场批准或紧急使用授权，另有64种已经进入3期或提交了监管申请，其中47%为mRNA疫苗。目前在研中至少有14种鼻腔疫苗正在开发中。

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