热销细胞因子大赏第三弹：IL-21！

 

IL-21及其受体

白细胞介素21(Interleukin，IL-21)主要由活化的CD4+T细胞产生，其它表达IL-21的细胞包括NKT、Th17、CD8+T细胞。

IL-21含有162个氨基酸，包括4个14 kDa螺旋簇。人源IL-21与鼠源的IL-21有63%相同序列。IL-21是多功能Ⅰ型细胞因子，能够作用于多种细胞包括但不限于：CD4+ T细胞、CD8+T细胞、B细胞、巨噬细胞(macrophages)、单核细胞(monocytes)、树突状细胞(DCs)。

IL-21受体是IL21R(CD360)和细胞因子受体γC链(CD132，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15共用受体亚基)组成的异源二聚体。

CD360是75kDa的跨膜糖蛋白，胞内区域含有6个酪氨酸残基，与IL-21信号通路有关。CD132是347个氨基酸的长蛋白，分子量在40kDa。

人类γC链突变后会导致X连锁严重联合免疫缺陷，这种疾病的特征是缺乏T细胞和自然杀伤细胞以及数量正常但是无功能的B细胞。

 

 

图1：IL-21及其受体

 

IL-21与受体结合后磷酸化JAK1和JAK3，接着激活的JAKs磷酸化STAT3、STAT1、STAT5a、STAT5b。磷酸化STAT3形成二聚体转移到细胞核，且与IFN-γ激活的GAS序列结合调控IL-21相关的基因表达包括Bcl-2、BAD(抗凋亡基因)、AICDA(活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶)、IFNG、SOCS3和SOCS1(细胞因子信号通路抑制因子1和3)、IL-21。

 

 

图2：L-2及其信号通路

 

STAT1和STAT3共同作用增强IL-21的表达，但是两者在信号通路的激活和交叉抑制也有部分的相反的作用。有研究表明，在STAT3缺陷模型中，IL-21介导的STAT1磷酸化增强，说明STAT3可能会下调STAT1的磷酸化。

而IL-2、IL-15只能强烈激活STAT5并不能激活STAT3。数据表明，STAT3与多种肿瘤信号通路有关。研究证明抑制组成型STAT3激活可抑制卵巢癌和乳腺癌细胞增殖，而STAT3的持续激活可促进肠癌细胞增殖和肿瘤生长。

 

IL-21与细胞

 

 

图3：IL-21与不同细胞

 

IL-21与B细胞

根据B细胞的类别和成熟状态不同，IL-21对不同B细胞的作用不同。IL-21R在幼稚B细胞、记忆B细胞、浆细胞表面表达也不同。在IL-21存在情况下，B细胞的激活(B细胞受体或CD40募集)可增强其增殖、分化成浆细胞的能力，且这种现象是STAT3依赖性的。相反，当通过Toll样受体激活后，IL-21可启动B细胞的凋亡。

IL-21与B细胞形成和生发中心(GC)功能有关。GC是抗原特异性B细胞激活后大量增殖形成的结构，其重要组成部分是B细胞，还包括滤泡协助性T细胞(Tfh)、滤泡树突状细胞(FDC)、巨噬细胞。研究证明，缺乏IL-21信号通路，B细胞对抗原的反应严重下降，同时脾脏、骨骼、骨髓浆细胞形成急剧下降。另有研究表明，IL-21信号通路阻断后，GC中B细胞Bcl-6表达下降。

IL-21可诱导免疫球蛋白的类别转换，且有效诱导浆母细胞分泌IgM、IgG、IgA、IgE。对于幼稚及记忆B细胞，IL-21可诱导增强免疫球蛋白表达。

IL-21可拮抗IgE表达。研究结果显示，在IL-21R缺失小鼠中，缺失小鼠IgE滴度是对照组的3倍。IL-21促进IgE表达B细胞中Bmf(Bcl-2调节因子)表达，Bmf可促进凋亡，这就解释了为什么IL-21不存在条件下IgE却保持高水平的原因。

IL-21与NK细胞

有研究表明IL-21在不同物种中可通过JAK/STAT和PⅠ3K可增强NK细胞的活性。在小鼠模型中，IL-21可抑制NK细胞的增殖，诱导NK细胞激活、成熟以及细胞溶解因子(穿孔素和颗粒酶)的产生，因此增强NK细胞介导的细胞毒性。在人类中，IL-21，也可增强NK细胞的细胞毒活性。体外实验表明，IL-21可促进NK细胞的存活和活化。与小鼠现象类似，IL-21也与IL-15有协同作用促进细胞溶解因子和IFN-γ的产生。

IL-21与T细胞

IL-21可抑制Treg的激活、分化、生存，因此IL-21具有限制Treg免疫调控的功能。Treg可降低T细胞表达IL-2从而发挥免疫抑制功能，研究表明，在传统的T细胞中，IL-21R信号通路是阻断这种抑制信号所必须的。

IL-21R信号通路通过降低IL-2的表达间接抑制Treg的免疫抑制功能。IL-21可抑制幼稚CD4+T细胞中肿瘤介导的FOXP3，直接阻断T细胞分化成Treg。

 

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