激酶系列揭秘，有哪些热门研发靶点？

 

上市小分子药物

 

 

图1：部分获批小分子药物预览

 

肿瘤化疗是使用药物杀死肿瘤细胞的过程。目前，肿瘤新药研究的重点聚焦在找到导致肿瘤形成的靶点。

肿瘤治疗两个主要方向包括小分子和抗体药。

抗体的主要特征是具有高特异性，但是抗体的靶点一般限制在细胞的表面，且需要静脉注射或皮下注射进入患者体内。而小分子抑制剂的选择各不相同，由于小体积可以结合多种细胞外和细胞内的靶标进行治疗。

目前全球已经批准超过43个小分子药物，部分如上。

由上图可以看到，激酶类靶点药物包括ALK、BTK、EGFR和HRE2家族、CDK4/CDK6、JAK family、MEK等。在2022全球畅销小分子销售额排名前10中我们也可以看到BTK的身影。

 

 

图2：获批小分子药物靶点分类

 

那么激酶是什么？为什么激酶和肿瘤的治疗有关？目前热门的研究靶点又包括哪些？

激酶是一类借助ATP(腺苷三磷酸)转移磷酸基团到蛋白分子上的磷酸转移酶类，可以催化ATP的γ磷酸转移到蛋白分子中的丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)残基的羟基、酪氨酸(Leu)残基上的酚羟基、赖氨酸(Lys)残基上的ε-氨基、组氨酸(His)残基的咪唑基、精氨酸(Arg)残基的胍基上。

由激酶介导的磷酸化是常见的翻译后修饰。在人类蛋白组中有50万个潜在的磷酸化位点，在人类的7000个蛋白中有25000个磷酸化事件。

真核细胞蛋白激酶包括AGC类、CaMK类、CMGC类、TPK类其他类别，具体包括PKA、PKG、PKC、G蛋白偶联受体、CaMKⅠ、CaMKⅡ、CDk、MAPK、SrC、BrK、CaK、Jak、EGFR、VEGFR、MEK、MEKK等。

激酶的介导的信号通路参与细胞代谢、生长、分化、增殖和癌症的发生和发展。

 

CDKs家族

细胞周期失调是人类癌症的共同特征。肿瘤细胞经常表现出增殖异常，基因组不稳定和染色体不稳定性，因此肿瘤也是一类细胞周期疾病。

哺乳动物的细胞周期由周期素依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinase,CDKs)的亚家族调控。CDKs的活性由细胞周期蛋白和抑制剂InK4、Cap、Kip等调控。

根据具体功能，CDKs被分为两类：一类是调控细胞周期有关的CDKs,包括CDK1/2/4/6/7,另一类是调控转录过程包括CDK7/8/9/11/12/13。

CDK12是一类Ser/Thr蛋白激酶，编码基因位于17号染色体上，蛋白包括1490个氨基酸，分子量为164kDa。CDK12有激酶常见的双叶折叠，在N端和C端有扩展的序列。

在转录延长过程中，CDK12可以磷酸化RNA聚合酶Ⅱ的CTD区域，促进转录的延伸。CDK12与RNA加工因子相互作用，调控剪接；介导RNA聚合酶Ⅱ磷酸化和mRNA3’端的加工，调节内含子的多聚腺苷化。

 

 

图3：泛CDK抑制剂R-CR8与CDK12-CyclinK复合物的相互作用

 

CDK12的功能损伤会导致DNA损伤修复基因表达缺陷、易引起基因组不稳定性、导致肿瘤的发生和发展。在食管癌、子宫内膜癌和膀胱癌中均能发现CDK12的突变，突变频率在10-15%之间。

目前在研的小分子CDK12抑制剂包括：THZ531、SR-4853、MFH290、BSJ-4-116、Dinaciclib、CDK12-IN-3、E9等。

 

CK1家族蛋白

CK1(casein kinase 1 enzyme)是一类丝氨酸和苏氨酸激酶。人类中CK1有7个亚型，包括α、γ1、γ2、γ3、δ、ε、α-like。这其中研究广泛的是α、δ、ε。所有的CK1激酶结构域有高度同源性(53-98%)，但是有着不同的C末端和N末端区域。

 

 

图4：不同CK1亚型结构示意图

 

CK1家族和各种信号通路有关包括：有丝分裂检查点信号传导、DNA修复、细胞凋亡和p53途径、蛋白质翻译、昼夜节律、内吞和自噬、免疫反应和验证、中心体相关过程以及几种发育途径，如wnt、Hedgehog、NG-κB、Yap/Taz信号通路。

CK1家族蛋白异常会导致各种疾病包括：肿瘤的发生、转移扩散和神经退行性疾病等。

针对CK1家族抑制剂的研究涵盖神经退行性疾病、肥胖、行为障碍、酒精或阿片类药物成瘾和癌症的临床前研究。

 

 

图5：在研CK1抑制剂示例

 

JAKs家族

JAK激酶属于细胞酪氨酸激酶的一种，在脊椎动物中包含了4个家族成员：JAK1、JAK2、JAK3、TYK2蛋白。

JAK1主要与细胞因子受体结合；JAK2主要介导细胞外配体和受体的信号传导；JAK3与JAK1功能相同，但是JAK3主要在造血细胞中表达，JAK1在多数细胞中广泛表达。TYK2参与淋巴细胞中Ⅰ型干扰素(IFN-alpha/beta)和白细胞介素12(IL-12)的调节。

目前全球上市的JAK抑制剂包括5个第一代JAK抑制剂和6个第二代JAK抑制剂。

第一代抑制剂包括芦可替尼、托法替尼、巴瑞替尼、迪高替尼、培非替尼。

芦可替尼和巴瑞替尼是JAK1/2的抑制剂。芦可替尼于2011年获批治疗骨髓纤维化，后续获批治疗真性红细胞增多症、移植物抗宿主病。巴瑞替尼于2017年获批治疗RA，2020年获批用于治疗特应性皮炎。

第二批抑制剂包括菲卓替尼、马帕替尼、菲戈替尼、阿布希替尼、帕克替尼、氘可来替替尼。菲卓替尼是高特异性JAK2抑制剂。乌帕替尼是JAK1选择性抑制剂。

氘可来替替尼是一款选择性TYK2抑制剂，通过独特”变构抑制”机制高选择性靶向TYK2，从而抑制IL-23、IL-12和Ⅰ型干扰素的信号传导。

此前已经在美国和欧盟上市，是近10年来全球首款获批上市的中度至重度斑块状银屑病口服药治疗药物。(于2023年10月下旬中国上市)

 

除了以上热门激酶，优爱更有PTK系列激酶、ALK系列激酶、BTKs、Lck、EGFR、FGFR等更多激酶系列，点击这里查看更多。

点击下方的产品货号，直达官网详情页供您了解