CDK激酶：细胞周期的掌控者

简介

CDK（cyclin-dependent kinase，周期蛋白依赖性激酶）是一类重要的蛋白激酶。它们的活性受到细胞周期蛋白的正调节和CDK抑制剂(CKIs)的抑制，其激活状态的波动可以通过转录和翻译后修饰(通常是磷酸化)以及泛素-蛋白酶体系统对细胞周期蛋白和CKIs的快速循环降解来调节。磷酸化或与CKIs的关联确保了过程中快速可逆的变化，泛素介导的细胞周期机制关键组分的降解为细胞周期进程提供了方向性和不可逆性。

图1. 临床试验中的细胞周期相关激酶抑制剂

作用

哺乳动物中CDK家族的进化分化和特化程度极高，导致CDK分裂为三个细胞周期相关亚家族(CDK1、CDK4和CDK5)和六个转录亚家族(CDK7、CDK8、CDK9、CDK11、CDK12和CDK20)。在三个细胞周期相关的亚家族中，已知只有前两个，即CDK1和CDK4，分别包括前者的CDK1、−2和−3，以及后者的CDK4和−6，直接参与细胞分裂，而另一个亚家族CDK5参与许多不同的途径，如Wnt 依赖性信号或初级纤毛中的信号转导，因此仅次要影响细胞周期进程。

除了细胞周期调控，它们还在转录调控、DNA修复、染色体重塑等方面发挥着重要作用。这种多功能的特性使得CDK激酶在许多生物学过程中都扮演着重要角色。

图2. 相关CDKs磷酸化靶点贯穿于整个细胞周期

与癌症相关

单细胞和多细胞真核生物的细胞分裂是由一个复杂的调节系统和平衡网络控制的，以确保在细胞进入和通过细胞周期之前没有错误发生。细胞周期分为有丝分裂和间期，在每一种细胞状态中都存在多个亚期。基因组DNA的及时和精确的复制和分离是由多种激酶活性实现的，当激酶活性解除时，会导致几种癌症类型的发生(在图中，癌症的类型与各自激酶波的接近程度有关)。

图3. 细胞周期相关激酶活性及其相关肿瘤

癌细胞对细胞周期控制调节通路的依赖性增加，这为靶向治疗癌细胞中必不可少而健康细胞中可有可无的通路或过程提供了机会。然而，细胞周期控制网络的复杂性表明，不同的癌症应针对不同的途径或过程。因此，为了提高抗癌药物靶向细胞周期控制机制的有效性，需要了解正常细胞与癌细胞在特定癌症相关突变背景下的动态，以指导药物设计、治疗组合和患者选择。表格中列举了现有的治疗方法，并突出了开发新型和组合治疗的机会。

图4. 以细胞周期调节因子为靶点的药物可作为癌症治疗药物

除了在癌症领域的应用外，CDK激酶在其他疾病的研究中也展现出了巨大的潜力。例如，在神经退行性疾病中，CDK激酶可能成为治疗帕金森病、阿尔茨海默病等疾病的新靶点。此外，在心血管疾病、糖尿病等代谢性疾病的研究中，CDK激酶的作用也逐渐受到关注。因此，CDK激酶家族逐步成为了药物研发的重要靶点。

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