- 最新进展
- 产品信息
- 参考文献
引言
几项新发现重新唤起了人们对IL‑18的致病潜力和可能的临床作用的兴趣。IL‑18是一种IL‑1家族细胞因子，具有诱导IFNγ产生的强大能力。然而，基础研究和现在的临床观察表明情况更为复杂。IL‑18在转录、激活、分泌、中和、受体分布和信号传导水平上的生物学独特之处有助于解释其在粘膜和全身炎症中的多效性作用。血液生物标志物研究揭示了一种细胞因子，其显着升高与可检测到的“游离IL‑18”相关，定义了一组自身炎症性疾病，其中IL‑18失调可能是主要驱动特征，即所谓的“IL‑18病”。这种令人印象深刻的特异性可能会加速诊断并识别出适合治疗性IL‑18 阻断的患者。在病理学上，人类和动物研究发现CD8+T细胞比其他IL‑18反应性淋巴细胞优先激活。利用产生位点或颠覆内源性IL‑18抑制作用的IL‑18激动剂治疗在增强癌症免疫反应方面显示出前景。因此，IL‑18生物学的独特之处最终开始在炎症和恶性疾病的精确诊断、疾病监测和靶向治疗方面产生临床影响。
关于IL-18
在转录和释放之间，IL-1家族成员IL-1β和IL-18从翻译到分泌的过程是紧密匹配的。Pro IL -1β和Pro IL-18是进入细胞质的非活性前体。它们都需要蛋白水解裂解才能成为活性细胞因子，并依靠膜孔离开它们的起源细胞。然而，在翻译前和释放后发生的事件的差异具有生物学和临床意义。
IL-18通常被认为是巨噬细胞衍生的细胞因子，但现在的数据表明，根据巨噬细胞接收到的组织和炎症信号，IL-18的产生有很大差异。此外，几乎所有的屏障上皮也含有大量的IL -18，有时充当诱导效应因子，有时作为预先形成的警报，这种多效性的含义才刚刚开始被阐明。
图1:IL-18的起源、胞外情况和信号传导。
a.无论是组成性产生(上皮细胞和一些组织巨噬细胞)还是由复杂刺激诱导(例如脂多糖(LPS)，干扰素(IFN)和时间或肠道菌群失调)，pro-IL-18通常被caspase-1(或caspase-8，granzyme-B, proteinase-3 or chymase)切割成活性形式，使其不受静电阻碍，通过炎性小体依赖性气皮蛋白D (GSDMD)孔退出细胞。通过ESCRT途径可以预防GSDMD气孔引起的焦亡。
b.一旦释放，它通常被IL-18结合蛋白(IL-18BP)结合并中和，IL-18BP本身是由大多数细胞类型响应IFNγ产生的。非结合或“诱饵抗性”IL-18 (DR-18)信号通过IL-18受体异源二聚体(IL-18R)，通常与其他信号协同发挥作用。
c.IL-18R通过传统的IL-1家族/MyD88依赖途径发出信号。IL-18可以驱动NF-κB和/或MAPK信号，促进增殖、促炎细胞因子的表达和/或其他效应程序(如细胞毒性)。 IL-18 的多种作用取决于其作用的细胞的类型和状态以及其他信号的存在，例如 TCR、IL-2、骨髓细胞衍生的IL-15、IL-12、和/或 IFNγ（形成正反馈回路）。
IL-18的应用
IL-18作为生物标志物
临床医生每天都会解释一系列急性期反应物和炎症生物标志物的水平。这些检测大多对监测疾病活动有价值，但缺乏特异性。总IL-18的测量正迅速成为诊断少数风湿病和/或自身炎症性疾病的必要手段，特别是在儿科风湿病学中。
IL-18与疾病
在许多情况下，总IL-18(伴随可检测到的游离IL-18)的深度和慢性升高描绘了一系列主要是自身炎症性疾病，可恰当地称为IL-18病。这些疾病中的大多数涉及对MAS的易感性增加，MAS是风湿病引起的一种继发性HLH（噬血细胞淋巴组织细胞增生症）。HLH和MAS是细胞因子风暴综合征，其特征为发热、高铁血症(通常为1,000 ng/ml)、外周血全血细胞减少、肝脾肿大、肝炎、弥散性血管内凝血、中枢神经系统受累，以及经常出现的器官衰竭和死亡。granule介导的细胞毒性的严重遗传损伤通常被描述为 HLH的典型原因，尽管这种损伤仅占所有 HLH 病例的一小部分。
图2 |与IL-18产生源相关的IL-18病变病理表现。
a.尽管发烧在PSTPIP1相关疾病中不太突出，但所有IL-18病变中都存在全身性炎症的迹象。
b.心包炎发生于一些系统性幼年特发性关节炎/成人发病斯蒂尔氏病(sJIA/AOSD)患者。
c.结肠炎和炎症性肠病(IBD)发生在NLRC4多动或XIAP缺陷更严重的患者中。大肠和小肠上皮细胞在稳态状态下产生大量的Pro IL -18。
d.任何原因的巨噬细胞活化综合征/噬细胞性淋巴组织增生症(MAS/HLH)患者均可出现肝炎、肝脾肿大和噬血细胞增多症状。肝库普弗巨噬细胞和脾红髓巨噬细胞可产生大量的Pro IL-18。e. IL-18病变的皮肤表现可包括sJIA/AOSD和单基因MAS患者的各种短暂性、荨麻疹或结节性皮疹。PSTPIP1相关疾病表现为囊性痤疮和坏疽性脓皮病，但这类患者尚未报道发生MAS。角化细胞和朗格汉斯细胞在稳态状态下产生大量的Pro IL-18。
f.肺泡蛋白沉积症(PAP)合并内源性脂质性肺炎(ELP)在sJIA相关肺部疾病中观察到。呼吸上皮细胞和肺泡巨噬细胞在稳态状态下都会产生大量的IL -18。
g.肿瘤分泌大量的IL-18BP，这阻止了IL-18促进抗肿瘤免疫，但可以被“抗诱饵”IL-18 (DR-18)或产生IL-18的CAR-T细胞克服。
h.化脓性关节炎发生在许多PSTPIP1相关疾病的患者中。虽然关节炎是sJIA/AOSD的诊断标准之一，但在IL-18水平较高的sJIA/AOSD患者中，关节炎的发生率较低。
IL -18相关疾病和正在进行的临床研究如下表：
（目前根据NCBI统计跟IL-18相关的临床研究有461项）
展望
通过探讨IL-18在炎症性疾病中的作用机制和临床应用，可以为相关疾病的诊断和治疗提供重要参考依据。IL-18浓度的检测和IL-18信号通路的调控可能成为未来疾病治疗的新靶点。
综上所述，IL-18在炎症性疾病的发病机制和治疗中具有重要作用，对其生物学功能和临床意义的深入理解有助于促进相关疾病的诊断和治疗的发展。
优爱蛋白（UA Bio）,重组蛋白专家
优爱蛋白专注于提供药物研发、细胞治疗、基因治疗、基础科研所需各种蛋白类试剂原材料和服务，包括药物靶点蛋白、免疫检查点蛋白、细胞因子、工具酶、 蛋白定制表达、全长跨膜蛋白开发等。优爱致力于为客户提供优质的产品和专业服务，打造具有国际竞争力的高新技术企业。
1.Emily L. et al.Biological and clinical roles of IL-18 in inflammatory diseases.Nature Reviews Rheumatology20,pages33-47(2024).
2.Bossaller, L. et al. Cutting edge: FAS (CD95) mediates noncanonical IL-1β and IL-18 maturation via caspase-8 in an RIP3-independent manner. J. Immunol. 189, 5508–5512 (2012).
3. Omoto, Y. et al. Granzyme B is a novel interleukin-18 converting enzyme. J. Dermatol. Sci.59, 129–135 (2010).
4. Sugawara, S. et al. Neutrophil proteinase 3-mediated induction of bioactive IL-18 secretion by human oral epithelial cells. J. Immunol. 167, 6568–6575 (2001).
35. Omoto, Y. et al. Human mast cell chymase cleaves pro-IL-18 and generates a novel and biologically active IL-18 fragment. J. Immunol. 177, 8315–8319 (2006).
5. Aguilar, C. et al. Characterization of Crohn disease in X-linked inhibitor of apoptosis-deficient male patients and female symptomatic carriers. J. Allergy Clin. Immunol. 134, 1131–1141.e9 (2014).
6.Canna,S.W. et al. Brief report: alternative activation of laser-captured murine hemophagocytes. Arthritis Rheumatol. 66, 1666–1671 (2014).
7. Billiau, A. D., Roskams, T., Van Damme-Lombaerts, R., Matthys, P. & Wouters, C. Macrophage activation syndrome: characteristic findings on liver biopsy illustrating the key role of activated, IFN-γ-producing lymphocytes and IL-6- and TNF-α-producing macrophages. Blood 105, 1648–1651 (2005).
营业执照（三证合一） 