ROR1靶点：医药新风口，能否迎风起飞？

简介

ROR1，全称为受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1），是ROR受体家族中的跨膜蛋白。近年来，ROR1因其在多种恶性肿瘤中的高表达特性，已成为生物医药领域的研究热点，被认为是具有广谱抗癌潜力的新药靶点。

ROR1在人体正常组织中的表达相对较低或不表达，但在多种恶性肿瘤或组织中却呈现高度表达。如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺腺癌等，这种在肿瘤高表达、在健康细胞低表达的特点使ROR1成为了极具吸引力的药物研发目标。ROR1与配体Wnt5a结合后，能够介导非经典Wnt信号通路的信号传递，进而在促进肿瘤的生长和转移、诱导肿瘤细胞耐药和抑制细胞凋亡等方面发挥重要作用。

doi:10.3390/cells10010142

临床进展

目前，针对ROR1靶点的药物研发主要集中在单抗、双抗、CAR-T、ADC等多个方向。

ADC赛道最为热闹。2020年，默沙东和BI两家公司均投入巨额资金，分别收购了两款ROR1 ADC药物。其中，默沙东以高达27.5亿美元的价格收购了VelosBio，其核心资产为一款名为zilovertamab vedotin的ROR1 ADC药物。仅一个月之后，BI亦以11.8亿欧元收购了NBE-Therapeutics，其收购重点在于获得后者研发的一款名为NBE-002的ROR1 ADC。而在同年10月，基石药业则通过支付1000万美元的预付款，以及最高可达3.53亿美元的里程碑付款和额外的分级特许权使用费，成功引进了韩国生物制药公司LCB研发的ROR1靶向ADC药物LCB71。

单抗类药物的临床进展最为快速。例如，由Oncternal Therapeutics研发的Cirmtuzumab是一款靶向ROR1的人源化单克隆抗体。当Cirmtuzumab与肿瘤细胞表面的ROR1结合时，可以阻断Wnt5a的激活，进而诱导肿瘤细胞分化并抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和存活。目前，Cirmtuzumab与伊布替尼联用治疗慢性淋巴白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的临床试验正处于Ⅰ/Ⅱ期阶段，与多西他赛联用治疗转移性乳腺癌的Ⅰ期试验也在进行患者招募。

CAR-T细胞治疗也是近年来研究的热点之一。ROR1作为CAR-T细胞治疗的新靶点，已经在多项临床试验中展现出令人鼓舞的初步结果。例如，一项针对复发/难治性（R/R）侵袭性B细胞恶性肿瘤患者的1/2期、单臂、开放标签、多中心研究（ONCT-808-101）显示，ROR1 CAR-T细胞治疗在部分患者中实现了完全代谢缓解（CMR）或部分缓解（PR）。尽管在部分患者中出现了血细胞计数下降、肺炎等不良事件，但整体而言，ROR1 CAR-T细胞治疗在临床试验中展现出了良好的安全性和抗肿瘤活性。

ROR1靶点的临床情况：

以上数据来源于公开数据整理

展望

综上所述，ROR1作为一个具有广谱抗癌潜力的新药靶点，其临床研究已取得了显著的进展。单抗、CAR-T、ADC等多种药物形式的研究正在如火如荼地进行中，为肿瘤治疗提供了新的可能。随着研究的深入和技术的创新，ROR1靶点的临床应用前景将更加广阔，有望为癌症患者带来更为有效的治疗方案。